973课题组发表抗癌重要文章获热点关注

时间：2009年6月3日

来源：生物通

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生物通报道，中科院上海药物所百人博士俞强课题组联合上海有机所马大为实验室在《Journal of Cell Biology》上发表最新天然物抗癌分子机理成果，Cyclodepsipeptide toxin promotes the degradation of Hsp90 client proteins through chaperone-mediated autophagy。

一直以来，从天然产物中筛选抗癌药物是科学家们的热点研究课题，其中研究天然产物的抗癌分子机制是重中之重。细胞自噬是当前研究领域的前沿课题，这方面的进展一直不多，09年初，NIBS的张宏博士曾在Cell上发表一篇细胞自噬方面的研究论文（报道见以下地址：http://www.ebiotrade.com/newsf/2009-1/2009123134902.htm）本次，俞强课题组和马大为课题组联手在天然物抗癌机制的研究中发现了诱发细胞自噬的相关机制。

《Journal of Cell Biology》为这篇论文专门撰写评述。评述称：这篇文章做出了两个重要的发现。第一是发现了海洋蓝藻环缩肽类毒素Apratoxin A抗肿瘤活性的分子机理，发现了其靶点为热休克Hsp70/Hsc70家族蛋白，为开发基于Apratoxin A的新一类抗肿瘤药物奠定了理论基础；第二是发现了细胞膜受体蛋白如EGFR能够通过chaperone-mediated autophagy (CMA)途径被降解。该文章揭示Apratoxin A作用于Hsp70/Hsc70后促进Hsp70/Hsc70与HSP90客户蛋白的结合并经CMA自噬途径降解。这在细胞生物学上是一个重要的新发现。先前该领域的研究一直认为CMA自噬途径只是用来降解胞质内蛋白，而膜蛋白都是通过蛋白酶体（proteasome）途径来降解。该文章的这一发现为细胞自噬这个当前热门研究领域做出了新贡献，同时也使科学界对EGFR等重要膜受体蛋白的调控机理有了更深刻和全面的了解。

（生物通小茜）

生物通推荐原文检索：Cyclodepsipeptide toxin promotes the degradation of Hsp90 client proteins through chaperone-mediated autophagy.

Shen S, Zhang P, Lovchik MA, Li Y, Tang L, Chen Z, Zeng R, Ma D, Yuan J, Yu Q.

Shanghai Institute of Materia Medica, 2 State Key Laboratory of Bioorganic and Natural Products Chemistry, Shanghai Institute of Organic Chemistry, and 3 Key Laboratory of Systems Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institue of Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China.

【Abstract】

Promoting the degradation of Hsp90 client proteins by inhibiting Hsp90, an important protein chaperone, has been shown to be a promising new anticancer strategy. In this study, we show that an oxazoline analogue of apratoxin A (oz-apraA), a cyclodepsipeptide isolated from a marine cyanobacterium, promotes the degradation of Hsp90 clients through chaperone-mediated autophagy (CMA). We identify a KFERQ-like motif as a conserved pentapeptide sequence in the kinase domain of epidermal growth factor receptor (EGFR) necessary for recognition as a CMA substrate. Mutation of this motif prevents EGFR degradation by CMA and promotes the degradation of EGFR through the proteasomal pathway in oz-apraA-treated cells. Oz-apraA binds to Hsc70/Hsp70. We propose that apratoxin A inhibits Hsp90 function by stabilizing the interaction of Hsp90 client proteins with Hsc70/Hsp70 and thus prevents their interactions with Hsp90. Our study provides the first examples for the ability of CMA to mediate degradation of membrane receptors and cross talks of CMA and proteasomal degradation mechanisms.

俞强

男，现任中国科学院上海药物研究所研究员，课题组长，博士生导师。 1982 年毕业于上海复旦大学生物系，同年由中国科学院上海生物化学研究所推荐考入 CUSBMBEA 项目赴美国麻省布兰达斯大学攻读博士学位。 1988 年获博士学位后进入麻省理工学院进行博士后研究。 1992 年受聘于波士顿大学医学院，先后担任助理教授和副教授，并兼任美中生物医学专家协会理事，秘书长。美中生物医药开发协会理事。 2002 年应中国科学院“****”回国受聘于中科院上海药物研究所，担任研究员，课题组长，博士生导师，学术委员会委员。同时担任上海浦东新区生物医药协会理事，中华医药杂志编委。

目前主要从事肿瘤生长机理的细胞生物学和化学生物学研究以及抗肿瘤和抗炎症药物的筛选和开发。研究内容包括抗肿瘤和抗炎症药物筛选平台的建立；抗肿瘤和抗炎症活性化合物的筛选；活性化合物的作用机理研究和蛋白靶点发现；细胞信号转导途径的化学生物学研究；从以中草药为主的天然产物中发现和开发抗肿瘤和抗炎症新药；中草药的作用机理研究。

从事细胞生物学和分子生物学研究多年，先后在“ Nature ”，“ Science ”，等国际一流杂志上发表论文近 50 篇。在信号转导领域里的主要贡献是在世界上第一个阐明了跨膜酪氨酸磷酸酶的结构及其在细胞凋亡中的功能，是蛋白酪氨酸磷酸酶研究领域的开拓者之一。

俞强课题组简介

课题组是俞强在美国从事教学和研究工作多年后于 2003 年回国创建的。目前有 2 名工作人员和 10 名研究生。实验室主要从事和肿瘤、炎症相关的细胞信号转导途径的基础研究以及抗肿瘤和抗炎症药物的筛选和开发。实验室的主要研究手段为细胞生物学和分子生物学。实验室拥有现代分子生物学和细胞生物学研究的各种设备、仪器和技术。研究内容包括蛋白酪氨酸激酶和磷酸酶介导的信号通路研究；免疫因子信号通路研究；免疫系统对肿瘤细胞生长的调节；肿瘤生长机理的细胞生物学和化学生物学研究；基于细胞信号转导途径的药物筛选系统的建立；从以中草药为主的天然产物中发现和开发抗肿瘤和抗炎症新药；以化学生物学和细胞生物学的方法发现中草药中的有效成分和研究中草药的作用机理。实验室目前拥有多种基于细胞信号转导途径的药物筛选系统。运用这一筛选平台，课题组对中草药进行了系统筛选和研究，建立了中草药的生物活性数据库。目前正根据这一数据库进行多种药物的开发和机理研究。课题组现承担国家基础研究重点规划（ 973 ）项目中的课题研究和国家自然科学基金课题研究。