HMG:利用干细胞理解AD疾病过程和研究新疗法

时间:2014年3月11日
来源:生物通

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目前,布莱恩妇女医院(Brigham and Women's Hospital,BWH)的一个AD研究小组,研究了AD的根本原因,并通过利用源自AD易感家族相关成员的干细胞,对新的治疗方法进行了测验。相关研究成果最近发表在经典遗传学杂志《人类分子遗传学》(Human Molecular Genetics)。

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生物通报道:阿尔茨海默氏病(AD)是老年痴呆症中最常见的形式,是一种复杂的神经系统退行性疾病。65岁以前发病者,称早老性痴呆;65岁以后发病者称老年性痴呆。AD以细胞外β淀粉样蛋白斑块和细胞内过度磷酸化tau蛋白缠结为特征。有老年性痴呆家族史的人易患老年性痴呆,是一般人的4.3倍。近年来对这种疾病的遗传学和分子生物学研究取得明显进展,如:Nat Comms:引起家族性老年痴呆症的遗传突变机制

目前,布莱恩妇女医院(Brigham and Women's Hospital,BWH)的一个AD研究小组,已经能够研究AD的根本原因,并通过利用源自AD易感家族相关成员的干细胞,对新的治疗方法进行了测验。

相关研究成果最近发表在经典遗传学杂志《人类分子遗传学》(Human Molecular Genetics)。本文的通讯作者、BWH神经系统疾病中心的研究人员Tracy L. Young-Pearse博士指出:“在过去,关于受AD影响的人类细胞的研究,在很大程度上局限在死于这种疾病的人尸解样本。在这项研究中,我们利用携带早发型AD相关突变的家族成员的皮肤活检标本来制备干细胞。我们指导这些干细胞转化为大脑细胞,然后我们就能研究疾病过程的机制,检测新抗体用于AD治疗的效果。”

这项研究中所用的皮肤活检标本,由一位57岁患有AD的父亲和他33岁的女儿提供,其女儿当前没有表现AD症状。他们两人都携带“London”家族性AD淀粉样前体蛋白(Amyloid Precursor Protein,APP)突变——V7171。有超过200种不同的突变与家族性AD有关。根据不同的突变,携带者可能早在30岁和40岁的时候,开始表现出症状。APPV7171是第一个与家族性AD有关的突变,也是最常见的APP突变。

BHW研究人员将皮肤活检标本送到哈佛干细胞研究所,在那里研究人员将细胞转化为诱导多能干细胞(iPSCs)。然后,Young-Pearse博士实验室指导来自这些样本的干细胞,转化为与大脑特殊区域相关的神经元,这些大脑区域负责记忆和认知功能。通过研究这些神经元,科学家们发现了几个重要的结果。首先,他们表明,APPV7171突变能改变APP亚细胞定位、β-淀粉样蛋白生成,然后改变tau蛋白的表达和磷酸化作用——这影响tau蛋白的功能和活性。接下来,研究人员测试了多种淀粉样β蛋白抗体对神经元的影响。在这里,他们表明,可以用淀粉样β蛋白抗体疗法,使tau蛋白二次增加,这直接证明,淀粉样β蛋白的疾病相关变化,与从AD患者直接获取的活细胞中异常的tau代谢之间存在某种联系。

AD以淀粉样β蛋白斑块和tau蛋白缠结为特征,因此,观察活细胞的行为、理解作用机制及其这些异常蛋白沉积和缠结之间的关系,一直以来都面临着挑战。AD的实验性治疗是,使用抗体来设法中和淀粉样β蛋白的毒性作用,因为抗体可以结合并清除大脑中的淀粉样β肽。

在同类研究中,该研究首度检测了抗体疗法对直接来自家族性AD患者的人类神经元的影响。

Young-Pearse博士指出:“淀粉样β蛋白免疫疗法,如果在疾病过程的早期用药,则是AD的一种有前景的治疗选择。我们的研究表明,这种来自真实患者的干细胞模型,对于检测和比较淀粉样β蛋白抗体以及其他新兴的AD治疗策略,可能是有用的。”(生物通:王英)

生物通推荐原文摘要:
The familial Alzheimer's disease APPV717I mutation alters APP processing and Tau expression in iPSC-derived neurons
Abstract: Alzheimer's disease (AD) is a complex neurodegenerative disorder characterized by extracellular plaques containing amyloid β (Aβ)-protein and intracellular tangles containing hyperphosphorylated Tau protein. Here, we describe the generation of inducible pluripotent stem cell lines from patients harboring the London familial AD (fAD) amyloid precursor protein (APP) mutation (V717I). We examine AD-relevant phenotypes following directed differentiation to forebrain neuronal fates vulnerable in AD. We observe that over differentiation time to mature neuronal fates, APP expression and levels of Aβ increase dramatically. In both immature and mature neuronal fates, the APPV717I mutation affects both β- and γ-secretase cleavage of APP. Although the mutation lies near the γ-secretase cleavage site in the transmembrane domain of APP, we find that β-secretase cleavage of APP is elevated leading to generation of increased levels of both APPsβ and Aβ. Furthermore, we find that this mutation alters the initial cleavage site of γ-secretase, resulting in an increased generation of both Aβ42 and Aβ38. In addition to altered APP processing, an increase in levels of total and phosphorylated Tau is observed in neurons with the APPV717I mutation. We show that treatment with Aβ-specific antibodies early in culture reverses the phenotype of increased total Tau levels, implicating altered Aβ production in fAD neurons in this phenotype. These studies use human neurons to reveal previously unrecognized effects of the most common fAD APP mutation and provide a model system for testing therapeutic strategies in the cell types most relevant to disease processes.

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