研究人员确定了导致癌症的细胞功能障碍的关键成分

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研究人员确定了导致癌症的细胞功能障碍的关键成分

时间：2021年11月4日

来源：Communications Biology

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动物细胞内所谓的Hippo信号通路的故障导致调节细胞增殖相关基因的蛋白质的不规则活动。研究人员已经确定了这种异常过程中的一个关键步骤，为头颈部鳞状细胞癌和肺腺癌等癌症的新疗法打开了大门。

Schematic of mechanistic mechanism by which EGFR activates YAP/TAZ — 图片:来自广岛大学和加州大学圣地亚哥分校的科学家发现了EGFR激活YAP/TAZ的机制。他们的结果提示，靶向YAP/TAZ的药物联合EGFR靶向治疗可能有助于预防YAP/TAZ重新激活获得的肿瘤通过未知机制获得的复发和进展。
资料来源:日本广岛大学的安藤敏典和美国加州大学圣地亚哥分校的J. Silvio Gutkind

科学家们已经锁定了控制细胞分裂、增殖和死亡的化学反应序列中的一个关键步骤，而这些化学反应的失灵则会导致肿瘤的生长。

这项研究发表在2021年11月1日的《通信生物学》杂志上。

在生物学中，“信号通路”一词描述的是化学反应的级联，通过这种化学反应，特定的分子发挥作用来控制细胞的功能。动物中的“河马”信号通路就是其中之一，它通过调节细胞分裂、增殖和死亡(凋亡)来控制器官的大小。它的名字来自于它的主要成分之一，Hpo或“河马”激酶。激酶是一种蛋白质，它可以在其他分子上添加或移除磷酸基，这个过程被称为磷酸化。磷酸化作为一种生物开关，在细胞周期、生长和凋亡等许多细胞过程的调控中起着关键作用。

许多癌症是不受控制的细胞分裂的产物,研究人员越来越多地把大量的注意力集中在河马通路,当故障导致不规则活动的一对其下游目标,Yes-associated蛋白质(笨蛋)和转录co-activator PDZ绑定主题(小胡子)。YAP/TAZ作用于调节参与细胞增殖的基因的转录(将其信息从DNA形式复制到RNA形式)。当Hippo信号通路活跃时，YAP受到抑制，从而起到控制肿瘤抑制的作用。另一方面，当Hippo信号不活跃时，YAP持续活跃，促进细胞增殖。

但YAP/TAZ激活的确切机制尚不清楚。众所周知，编码表皮生长因子受体(EGFR)的基因经常过度激活，尤其是在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中，而EGFR在肺腺癌(LUAC)中经常突变和激活。表皮生长因子受体是一种帮助细胞生长的蛋白质。

因此，无论是使用激酶抑制剂药物还是阻断抗体，EGFR都是常见的抗癌治疗靶点。然而在这方面，EGFR是否控制YAP/TAZ的激活仍然是一个悬而未决的问题。

“在一些细胞系统中，EGFR不能减少YAP的磷酸化，但在其他细胞系统中，它会抑制Hippo途径激活YAP，”该研究的主要研究人员、广岛大学医院口腔临床检查中心的助理教授安藤敏则(在加州大学圣地亚哥分校交叉任命为博士后科学家)说。“如果EGFR是治疗的目标，我们真的应该知道我们为什么要这样做。”

因此，研究人员开展了一系列Hippo途径机制的研究，包括比较EGFR基因在一系列HNSCC癌细胞中的激活(表达)和YAP的激活;在头颈部鳞状细胞癌细胞中EGFR表达最多的细胞;所有癌症类型的分析;以及基因集富集分析(GSEA)——一种识别基因群的技术，这些基因群在一个大的基因集中代表过多，可能与某些疾病有关。

他们发现，EGFR的激活可以促进Hippo途径的核心成分之一MOB1的酪氨酸磷酸化。这是一个指导特定激酶LATS1和LATS2激活的基因，这些激酶调节YAP/TAZ的功能。EGFR促进的MOB1酪氨酸磷酸化后，LATS1/2失活导致在许多EGFR改变的癌症(如HNSCC和LUAC)中异常的YAP/TAZ激活。

“新兴证据表明,YAP中导致肿瘤生长,预后不良,和获得性耐药EGFR-targeted药物HNSCC LUAC,虽然吠叫再活跃的机制尚不清楚,”j·西尔维奥为补充说,这个项目的首席研究员和教授在加州大学,圣地亚哥。

这个EGFR-MOB1-YAP/TAZ信号轴可能代表了一个新的癌症治疗靶点。此外，结合EGFR靶向治疗和YAP/TAZ靶向治疗可以防止癌细胞获得耐药性，如果单独使用一种或其他疗法可能会发生耐药性。

针对YAP/TAZ的药物尚未被批准用于治疗癌症患者。研究人员认为，开发这种药物是当务之急，并阐明未知的YAP再激活机制。