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新胆固醇的产生或循环:疾病的持续时间决定一切
图像:神经元胆固醇突变体(NcKO)慢性病变修复受损。突变体形成较少的髓磷脂(棕色)，少突胶质细胞的增殖(绿色)减少。
来源:MPI实验医学/ Berghoff
髓鞘的退化和再生是多发性硬化症等神经系统疾病的特征。胆固醇是髓鞘不可缺少的组成部分。因此，用于再生髓鞘的胆固醇必须要么从受损的髓鞘中回收，要么在局部再次产生。在最近的一项研究中，在G?ttingen的马克斯·普朗克实验医学研究所(Max Planck Institute for Experimental Medicine)，由Gesine Saher领导的科学家们发现，与急性损伤不同，在慢性损伤中，几乎没有任何胆固醇被回收。相反，新的胆固醇的产生决定了修复的效率。出乎意料的是，不仅髓鞘形成细胞本身，而且神经细胞对再生也有重要贡献。神经细胞中胆固醇的合成保证了新髓鞘形成细胞的补充。这可能会影响髓磷脂疾病(如多发性硬化)的治疗成功。
当髓鞘疾病如多发性硬化症发生病变时，神经纤维周围富含胆固醇和脂质的绝缘层就会消失。为了防止永久性损伤，现在没有髓鞘的神经纤维必须尽快由新再生的髓鞘再次保护。在疾病的急性期，有缺陷的髓磷脂是丰富的。胆固醇被吞噬细胞从有缺陷的髓磷脂中吸收，再被加工并提供给髓磷脂形成细胞。这种修复过程在年轻患者中往往进展迅速、顺利。
然而，疾病持续的时间越长，这个关键过程的效率就越低。大脑的吞噬细胞可以变成泡沫细胞，不再参与胆固醇的循环。髓鞘的慢性反复降解最终导致神经纤维永久无髓鞘。因此，在慢性病变中，退化的髓磷脂和胆固醇是罕见的。来自马克斯·普朗克实验医学研究所的首席研究员Gesine Saher在G?ttingen上解释说:“我们怀疑，在慢性病变的低胆固醇环境中，这种重要的脂类的生产开始发挥作用。”
Saher和她的工作小组正在研究在生理和病理条件下，胆固醇和其他脂类在神经系统中的作用。他们与一个国际研究小组一起，研究了在慢性髓鞘疾病后，身体自身的哪些过程有助于修复。
在他们的研究中，研究人员检查了来自于有髓鞘缺陷的药理学和遗传小鼠模型的神经细胞(神经元)。神经元通常通过摄取富含脂质的脂蛋白来满足大部分胆固醇需求，而只需要少量的合成。在急性病变中，神经细胞中胆固醇的产生会进一步减少。Gesine Saher的前同事、该研究的第一作者Stefan Berghoff报告说:“来自慢性疾病模型的神经元促进胆固醇的产生，这一事实完全令人惊讶。”
为了研究这一观察结果的相关性，研究人员从基因上灭活了小鼠神经元和髓鞘形成细胞(少突胶质细胞)中胆固醇的合成。在神经元和少突胶质突变体中，髓鞘的再生在慢性病变中严重减少。然而，与胶质突变体不同的是，神经元胆固醇也增强了少突胶质细胞祖细胞的增殖。富含胆固醇的饮食对这些祖细胞也有类似的积极作用。Berghoff说:“我们假设神经元提供了额外的胆固醇生产。”“这对慢性病变中的所有其他细胞都有好处，它们大大减少了自身产生的胆固醇。”
尽管急性和慢性病变及其内源性修复机制差异很大，但胆固醇和其他脂质的可用性和管理最终对再生的效率有相当大的贡献。“下一项研究的挑战将是为髓磷脂紊乱患者开发可同时治疗急性和慢性病变的治疗概念，”该研究小组的负责人Saher说。
Article Title
Neuronal cholesterol synthesis is essential for repair of chronically demyelinated lesions in mice.
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