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11月24日发表在《Cancer Cell》杂志上的一项研究报告称，第二代抗组胺药似乎可改善PD-1/PD-L1抗体治疗的效果，对多种不同类型的癌症患者都适用。
自从第一批用于治疗癌症的检查点抑制剂药物问世以来，研究人员就一直在关注如何使它们更有效。11月24日发表在《Cancer Cell》杂志上的一项研究报告称，第二代抗组胺药似乎可以改善PD-1/PD-L1抗体治疗的效果，对多种不同类型的癌症患者都适用。
资深作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心的余棣华（Dihua Yu）教授表示：“我们认为，若这项结果在前瞻性临床研究中得到验证，则很有可能对临床实践产生影响。例如，在免疫治疗之前，检测患者血浆中的组胺水平，可以帮助医生决定患者是否能从抗组胺治疗中受益。”
这一发现是在研究人员分析40种常见药物对检查点抑制剂疗效的影响后得出的。这些药物包括抗酸剂和消炎药等非处方药，以及抗生素和类固醇等处方药。当他们查看患者的电子病历时，他们发现接受免疫治疗的患者服用H1-抗组胺药物与总生存期改善显著相关。
第二代H1-抗组胺药包括西替利嗪（Zyrtec）、氯雷他定（Claritin），以及最近的非索非那定（Allegra）。这些药物可以阻断免疫细胞释放的组胺代谢物，被广泛用于癌症患者。它们不仅可以缓解过敏症状，还可以防止恶心和呕吐。不过，以往的研究并没有将组胺与癌症结局直接关联。
与此同时，研究人员注意到，一些“热肿瘤”患者，也就是细胞毒性T细胞浸润率比较高的患者，通常被认为对免疫疗法的应答良好，但存活率却仍然很低。为了深入了解这些肿瘤有哪些不同之处，他们对患者样本进行了整体基因表达分析。
共同第一作者肖毅（音译，Yi Xiao）称：“我们发现，组胺受体1（HRH1）被确定是热肿瘤中与不良临床结局密切相关的热门靶点之一。”他是MD Anderson癌症中心余棣华实验室中的一员。
由于H1-抗组胺药能特异性阻断组胺与HRH1的结合，他们将上述发现与实验室小鼠的结果联系起来。结果表明，癌症分泌及过敏反应释放的组胺，以及巨噬细胞中HRH1的高表达，抑制了细胞毒性T细胞的活化，并形成了对免疫疗法的耐药性，而抗组胺药物在部分程度上挽救了各种表型。
他们还测定了接受PD-1免疫疗法的患者在治疗前的血浆组胺水平。与血浆组胺水平较低的患者相比，水平较高的患者与PD-1免疫疗法的不良反应显著相关，这证实了他们在小鼠中的发现。
肖毅表示：“我们惊奇地发现，与正常细胞相比，我们测试的几乎所有癌细胞都显著增加了组胺的分泌。我们知道过敏反应会释放大量组胺，但没想到它对抗肿瘤免疫有如此惊人的抑制作用。”
这项研究的一个局限性在于，它仅仅关注巨噬细胞表达的HRH1的功能，而没有关注其他免疫和非免疫细胞类型中的HRH1功能。研究人员表示，组胺可能对巨噬细胞的表型和活性有更广泛的影响。这是他们未来将要探索的东西。
他们还指出，为癌症患者选择正确的抗组胺药至关重要。这项研究表明，只有专门针对HRH1的第二代H1-抗组胺药物，而不是第一代非选择性H1-抗组胺药物，才能改善治疗效果。
“每年有数千万人经受过敏的折磨，但是过敏如何影响癌症的发展和治疗还没有得到很好的研究。”余棣华教授称。“我们的研究只是揭开了冰山一角，我们将继续探索这两种疾病之间的关系。”
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The allergy mediator histamine confers resistanceto immunotherapy in cancer patients via activationof the macrophage histamine receptor H1
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.11.002
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