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威尔康奈尔医学院和纽约长老会医院的研究人员进行的一项新研究表明,一种被称为先天淋巴样细胞(ILC3s)的免疫细胞亚群能够预防结肠直肠癌,其部分原因是通过帮助免疫系统与肠道微生物保持健康对话。这一发现为治疗这类癌症的新策略打开了大门。
研究人员在《Cell》杂志上发表了他们的研究结果,表明结肠直肠癌患者的ILC3s倾向于大幅减少和功能改变。此外,他们还证明,在实验中破坏小鼠ILC3s的功能会导致侵袭性结肠癌,并大大降低癌症免疫治疗的有效性。
什么是结直肠癌?
结直肠癌是一种结肠或直肠细胞生长失控的疾病。有时它被称为结肠癌。结肠是大肠。直肠是连接结肠和肛门的通道。
结肠直肠癌是美国第四大常见癌症,每年约有15万新病例,约5万人死亡。虽然通过结肠镜检查早期发现这些癌症或癌前息肉是非常有效的,但晚期结直肠肿瘤的治疗仍然是一个主要的挑战,治疗选择有限。肿瘤学家特别关心的是这些肿瘤对免疫疗法的相对抗性,这种疗法通过增强免疫系统攻击恶性细胞的能力来对抗其他一些癌症。
“这些发现为结肠直肠癌的临床治疗提供了新的可能性,也有助于解释为什么这种类型的癌症对免疫疗法往往没有反应,”资深作者Gregory Sonnenberg博士说。Gregory Sonnenberg博士是胃肠病学和肝病学部微生物学和免疫学医学副教授,也是威尔康奈尔医学院Jill Roberts炎症性肠病研究所的成员。
影响免疫治疗耐药性的一个因素可能是肠道微生物群,肠道内的细菌和其他微生物物种的数量,它们通常帮助消化,支持各种代谢功能,并在调节免疫系统中发挥作用。结直肠癌与慢性肠道炎症和正常微生物群的严重破坏有关。此外,最近的研究表明,患者的微生物群在控制癌症免疫治疗的结果中发挥着关键作用,这可能解释了为什么一些患者的癌症对治疗有或没有很好的反应。
ILC3s存在于肠道中,被认为有助于调节免疫系统和肠道微生物之间的关系。
3组固有淋巴样细胞通常在维持肠道微生物群和免疫环境之间的健康对话中发挥关键作用。研究小组分析了人类和小鼠的结直肠肿瘤和癌前息肉。他们发现,与健康组织相比,来自癌变组织的ILC3s相对减少,并进一步从根本上改变了其功能。
“这是一个令人兴奋的发现,它可能对我们理解胃肠道恶性肿瘤的发病机制、进展和治疗反应的途径有广泛的影响,”该研究的共同作者Shah博士说,他同时也是实体肿瘤肿瘤科的主任和纽约长老会医院/威尔康奈尔医学中心高级消化护理中心的联合主任。
在肠道中ILC3正常活性的丧失中,作者进一步观察到ILC3调节一种称为T细胞的特定免疫细胞亚群的能力被显著破坏。这种ILC3s和T细胞之间对话的中断进一步导致了肠道炎症的增加,随后改变了肠道微生物群。这些肠道微生物的变化反过来导致了擅长对抗肿瘤的T细胞水平的下降。
研究人员表示,这些共同的结果对肿瘤的发展有重大影响。在患结肠癌的小鼠中,阻断ILC3信号传导会导致异常侵袭性和更强侵袭性肿瘤的生长,结果较差。当把结肠癌移植到ILC3信号传导被阻断的小鼠体内时,肿瘤对一种叫做抗PD-1检查点阻断的癌症免疫疗法相对没有反应,而同样的肿瘤,移植到ILC3信号传导正常的小鼠体内,对治疗反应良好。
最后,在炎症性肠病(IBD)患者的结肠组织活检中,研究人员发现与结肠直肠癌患者相似的ILC3s相关的异常。将IBD患者的微生物移植到小鼠体内会产生耐药性,而将健康人类捐献者的微生物移植到小鼠体内,小鼠对抗PD-1检查点封锁仍有良好的反应。
“更好地理解微生物组对癌症发展和治疗反应的贡献可以彻底改变患者管理策略。这项研究阐明了一种迄今尚未被认识到的由微生物组失调驱动的治疗耐药性机制,”Goc博士说。“例如,这表明,有一天我们可以对肠道菌群进行采样,以预测肿瘤进展和对免疫治疗的反应——甚至可以使用健康的菌群来提高治疗反应。”
“Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer” by Jeremy Goc, Mengze Lv, Nicholas J. Bessman, Anne-Laure Flamar, Sheena Sahota, Hiroaki Suzuki, Fei Teng, Gregory G. Putzel, JRI Live Cell Bank, Gerard Eberl, David R. Withers, Janelle C. Arthur, Manish A. Shah and
Gregory F. Sonnenberg, 17 August 2021, Cell.
DOI: 10.1016/j.cell.2021.07.029
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