《Nature》慢性感染期间容易出现新SARS-CoV-2突变

时间:2021年2月9日
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科学家说,慢性感染的病例可能出现与B1.1.7类似的其他SARS-CoV-2突变,慢性感染的病例长时间的治疗可以为病毒提供多种进化机会。

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科学家说,慢性感染的病例可能出现与B1.1.7类似的其他SARS-CoV-2突变,慢性感染的病例长时间的治疗可以为病毒提供多种进化机会。

剑桥大学研究人员领导的一个研究小组在《Nature》杂志上撰文,报告了一名免疫功能低下的患者接受恢复期血浆治疗的情况下引起的SARS-CoV-2突变。特别是,他们发现了一个关键的突变,也出现在新的变异中,导致英国再次被迫进入严格的禁闭状态,尽管没有迹象表明变异源于这个病人。

利用实验室制造的病毒S蛋白的合成版本,研究小组表明,其基因密码的特殊变化(B1.1.7变种中的突变)使病毒对细胞的感染力是普通病毒的两倍。

SARS-CoV-2是一种β-冠状病毒。它的RNA由一系列核苷酸组成(A、C、G、U)。当病毒自我复制时,这段代码可能被错误转录,导致错误,称为突变。冠状病毒的突变率相对适中,每年约有23个核苷酸发生替换。

特别值得关注的是突变可能会改变位于病毒表面的“S蛋白”。病毒利用这种蛋白质附着在宿主细胞表面的ACE2受体上,让它进入细胞,劫持它们的机器,让它在全身复制和传播。目前正在使用或正在试验的大多数疫苗都以S蛋白为靶点,人们担心突变可能会影响这些疫苗的效力。

剑桥大学领导的COVID-19基因组学英国联合会(COG-UK)的英国研究人员发现了一种病毒的特殊变体,其中包括使其更具传染性的重要变化:部分S蛋白中的ΔH69/ΔV70氨基酸缺失是该变体的关键变化之一。

尽管ΔH69/ΔV70缺失已经被多次检测到,但直到现在,科学家们还没有看到它们在个体中出现。然而,2月5日发表在《Nature》杂志上的一项研究中,剑桥大学的研究人员记录了这些突变是如何出现在剑桥大学医院NHS基金会信托基金会下属的Addenbrooke医院的一名COVID-19患者身上的。

当事人是一名70多岁的男子,他先前被诊断为边缘区B细胞淋巴瘤,最近接受了化疗,这意味着他的免疫系统严重受损。入院后,患者接受了多种治疗,包括抗病毒药物Remdesvir和恢复期血浆——也就是说,从成功清除体内病毒的患者血液中提取的含有抗体的血浆。尽管他的病情开始稳定,但后来开始恶化。他被送入重症监护室接受进一步治疗,但后来死亡了。

在病人住院期间,有23份病毒样本可供分析,其中大部分来自他的鼻子和喉咙。这些基因作为COG-UK的一部分被测序。正是在这些序列中,研究人员观察到了病毒基因组的变异。

在第66天和第82天之间,在前两次使用恢复期血清后,研究小组观察到病毒种群发生了显著变化,带有ΔH69/ΔV70缺失的变体,以及S蛋白突变为D796H,成为显性病毒。尽管这种变异最初似乎消失了,但在第三个疗程的Remdesvir和恢复期血浆治疗中再次出现。

领导这项研究的剑桥治疗性免疫与传染病研究所的Ravi Gupta教授说:“我们看到的基本上是病毒不同变种之间的竞争,我们认为这是由恢复期血浆疗法推动的。

“最终胜出的病毒——有D796H突变和ΔH69/ΔV70缺失——最初在恢复期血浆治疗中占了上风,后来被其他毒株超越,但在恢复治疗后重新出现。其中一个突变属于在英国新出现的变种,尽管没有迹象表明我们的病人去过那些地方。”

在严格控制的条件下,研究人员创造并测试了一种带有ΔH69/ΔV70缺失和D796H突变的病毒的合成版本。联合突变使病毒对恢复期血浆中和的敏感性降低,尽管D796H突变似乎是降低血浆中抗体敏感性的原因。

仅D796H突变就导致在缺乏血浆的情况下感染的丧失,这是病毒为了逃避免疫压力而获得的典型突变。

研究人员发现,ΔH69/ΔV70缺失本身使病毒的传染性是先前显性变异的两倍。研究人员认为,基因缺失的作用是弥补D796H突变造成的传染性损失。这种模式是典型的病毒,逃逸突变后,或伴随着补偿性突变。

Ravi Gupta教授补充说:“鉴于疫苗和疗法都是针对S蛋白的,我们在患者身上看到了这种蛋白的突变,我们的研究提出了一种令人担忧的可能性,即病毒可能会发生突变,从而超过我们的疫苗。”

“这种效应不太可能发生在免疫系统功能正常的患者身上,因为免疫系统控制得更好,病毒多样性可能会降低。但它强调了我们在治疗免疫功能低下的患者时需要注意的问题,在这种情况下,病毒复制时间可能会延长,从而使病毒有更大的变异机会。”

原文检索:SARS-CoV-2 evolution during treatment of chronic infection

(生物通:伍松)



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