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两种针对癌细胞代谢脆弱性的实验性药物治疗方法可以延长儿童脑癌的生存期，提高标准化疗的有效性。
针对癌细胞代谢脆弱性的两种实验性药物方法可延长儿童高度侵袭性脑癌的生存期并提高标准化疗的有效性。
约翰霍普金斯金美尔癌症中心的研究人员在两篇发表的论文中报告了这一发现髓母细胞瘤是小儿最常见的恶性脑瘤。被称为第3组MYC扩增髓母细胞瘤的肿瘤患者的总生存率低于25%。在这些患者中，促癌基因MYC通过改变癌细胞代谢来驱动癌细胞生长。癌细胞以不同于正常细胞的方式使用能量，因此它们可能容易受到针对MYC下游异常代谢途径的治疗。
在3月22日发表在《神经病理学和实验神经学杂志》上的第一项研究中，儿科肿瘤学家兼资深作者Eric Raabe，医学博士，约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学副教授，主要研究改变新陈代谢的药物DON（6-重氮-5-氧代-L-去甲亮氨酸）。DON是自20世纪80年代以来在成人和儿童癌症临床试验中研究的一种天然化合物，但从未针对MYC引起的脑肿瘤进行过系统性试验。
尽管DON在儿童早期癌症临床试验中是安全的，但目前还没有临床可用。
由Barbara Slusher领导的研究团队，约翰霍普金斯大学医学院神经学教授、约翰霍普金斯药物研究所所长、博士、硕士对DON进行了改良，以增强其穿越血脑屏障的能力，从而产生了DON前体药物JHU395。在前药中，化学成分发生了变化，因此药物只在癌细胞中被激活。
“DON前药的前景是开发一种不会伤害正常细胞但可以优先在脑癌细胞中释放的治疗方法，”Raabe说。
，研究者用JHU395和DON治疗人高MYC髓母细胞瘤细胞系。他们发现，与单独使用DON相比，前药在较低浓度下有效抑制肿瘤生长并杀死癌细胞。
接下来，用JHU395治疗携带人类髓母细胞瘤移植瘤的小鼠。研究人员发现，这种治疗方法可以选择性地杀死MYC驱动的癌细胞，而正常的脑细胞则可以幸免。此外，JHU395治疗显著延长了生存期。治疗组小鼠的寿命几乎是安慰剂组小鼠的两倍。
“JHU395在较低剂量下与DON同样有效，因为它能更好地穿透脑癌细胞，”Raabe说提出一种可能减少副作用的新疗法意味着我们可以联合使用药物来提高患者的生存率，这就是我们所要做的，Raabe和其他三家癌症研究机构的同事们瞄准了参与细胞代谢的哺乳动物雷帕霉素复合物。mTOR蛋白是癌细胞生长、侵袭健康组织和抵抗治疗的信号。
以前的研究表明，除了MYC高表达外，侵袭性儿童髓母细胞瘤也有高水平的mTOR表达，表明研究者认为mTOR抑制剂可能具有治疗价值。Raabe说，一项生物信息学药物筛选发现TAK228（也称为sapaniertib）是一种穿透大脑的mTORC1/2激酶抑制剂，对儿童可能有效。
研究人员发现TAK228抑制mTORC1/2，抑制肿瘤细胞生长达75%，并有效地杀死MYC驱动的人髓母细胞瘤癌细胞。
接下来，研究人员重点测量MYC驱动的髓母细胞瘤的异常代谢。在癌症中，谷胱甘肽升高是肿瘤细胞对化疗产生耐药性的一种手段。谷胱甘肽特别允许细胞阻断含铂化疗药物的作用，如顺铂和卡铂。这些含铂药物是髓母细胞瘤治疗的主要组成部分。Raabe和同事发现，在小鼠的人类髓母细胞瘤中，肿瘤细胞比正常脑细胞含有更多的谷胱甘肽。使用过量的谷胱甘肽可能是这些癌细胞抵抗化疗的一种方式。
研究人员发现TAK228-mTOR抑制剂破坏并减少癌细胞中谷胱甘肽的合成。当他们用TAK228和卡铂联合治疗患有高MYC髓母细胞瘤脑肿瘤的小鼠时，这种联合疗法比单独使用任何一种药物都能有效地杀死肿瘤细胞并延长生存期。联合治疗组小鼠的寿命几乎是对照组小鼠的两倍。在联合治疗的小鼠中，20%被认为存活时间很长，实验开始后存活了近80天，而所有对照组小鼠在25天内死于肿瘤。
“通过靶向mTOR途径，TAK228克服了癌细胞对传统化疗的关键耐药机制，”Raabe说这些由MYC引起的癌症产生大量的谷胱甘肽--它们生长得太快了，需要大量的谷胱甘肽。TAK228减少了它们所能产生的量，这使它们更容易受到化疗的影响。“这对于将来将mTOR抑制剂与传统化疗联合应用于儿童的试验是有价值的临床前数据，这可能最终改变被诊断为MYC驱动的髓母细胞瘤的儿童的预后，”他补充道
Journal References:
Rachael E. Maynard, Brad Poore, Allison R. Hanaford, Khoa Pham, Madison James, Jesse Alt, Youngran Park, Barbara S. Slusher, Pablo Tamayo, Jill Mesirov, Tenley C. Archer, Scott L. Pomeroy, Charles G. Eberhart, Eric H. Raabe. TORC1/2 kinase inhibition depletes glutathione and synergizes with carboplatin to suppress the growth of MYC-driven medulloblastoma. Cancer Letters, 2021; 504: 137 DOI: 10.1016/j.canlet.2021.02.001
Khoa Pham, Micah J Maxwell, Heather Sweeney, Jesse Alt, Rana Rais, Charles G Eberhart, Barbara S Slusher, Eric H Raabe. Novel Glutamine Antagonist JHU395 Suppresses MYC-Driven Medulloblastoma Growth and Induces Apoptosis. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 2021; 80 (4): 336 DOI: 10.1093/jnen/nlab018
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