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通过临床前研究在他前在莫菲特癌症中心和发表在临床癌症研究,Sebti说,博士,副主任在联邦梅西癌症中心的基础研究,还发现了一个新药物有效地挫败了致癌突变的胰腺肿瘤,沉迷于KRAS基因。
图片:Sebti博士说。
资料来源:VCU梅西癌症中心
胰腺癌是一种侵袭性疾病，恶性细胞在胰腺组织中形成，胰腺是一个长而扁平的腺体，位于胃后面，帮助消化和调节血糖。由于胰腺癌很难早期发现，它与低生存率有关。据美国国家癌症研究所(National cancer Institute)的数据，胰腺癌仅占美国所有新发癌症病例的3%多一点，但却导致了近8%的癌症死亡病例。
通过临床前研究在他前在莫菲特癌症中心和发表在临床癌症研究,Sebti说,博士,副主任在联邦梅西癌症中心的基础研究,还发现了一个新药物有效地挫败了致癌突变的胰腺肿瘤,沉迷于KRAS基因。Sebti最近与Massey的临床同事会面，讨论在胰腺肿瘤中存在KRAS突变患者的临床试验中评估该药物。
Sebti说:“我们发现了CDK蛋白的过度激活和KRAS突变上瘾之间的联系，我们在临床前利用这种联系来对抗KRAS突变驱动的胰腺癌，为患这种致命疾病的患者进行临床研究提供了依据。”他还是梅西大学癌症研究莱西家族主席，弗吉尼亚大学医学院药理学和毒理学教授。“我们的发现是非常重要的，因为他们揭示了一种新的方法来对抗一种侵袭性的胰腺癌，这种癌症主要由于对传统疗法的耐药性而预后非常差。”
在90%的胰腺癌中KRAS会发生突变。Sebti实验室和其他实验室之前的研究表明，一些携带KRAS突变基因的肿瘤实际上对突变基因上瘾，这意味着它们没有突变基因就无法生存或生长。Sebti开始研究是否有一种药物可以特异性地杀死对KRAS突变上瘾的肿瘤。
Sebti和合作者使用了三种科学方法来尝试回答这个问题。
首先，他们通过全局磷蛋白组学绘制了胰腺癌细胞的蓝图，这让他们了解了成瘾和非成瘾肿瘤在磷蛋白水平上的差异。他们发现了两种蛋白质——CDK1和CDK2——表明哪些细胞对KRAS突变上瘾。
此外，他们还分析了麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所包含全基因组CRISPR gRNA筛选数据集的全面数据库。他们发现CDK1和CDK2以及CDK7和CDK9蛋白与kras依赖性肿瘤的突变有关。
最后，他们评估了294种FDA药物在实验室中选择性杀死突变的kras依赖性癌细胞而非非kras依赖性癌细胞的能力，并确定临床前实验中最有效的药物是AT7519，它是CDK1、CDK2、CDK7和CDK9的抑制剂。
Sebti说:“使用三种完全不同的方法，同样的结论清晰地呈现给我们:肿瘤依赖于突变KRAS的胰腺癌患者可以从CDK抑制剂AT7519的治疗中获益。”
为了进一步验证这些发现，Sebti与Jose Trevino医学博士合作进行了这项研究，Jose Trevino是首席外科医生，Walter Lawrence, Jr.是当时在佛罗里达大学的梅西肿瘤学杰出教授。他们发现AT7519抑制了5名KRAS突变胰腺癌患者的异种移植细胞的生长，这些患者在化疗和/或放疗后复发。
AT7519之前在一些临床试验中测试失败，但没有一个针对胰腺癌的试验。
Sebti说:“如果我们的发现是正确的，并在人类中进行了翻译，那么我们应该能够在肿瘤对KRAS突变上瘾的胰腺癌患者中看到积极的反应。”
该研究的作者认为，除了胰腺癌，这些发现也可能对KRAS突变普遍的结肠直肠癌和非小细胞肺癌患者具有临床意义。
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