Science发现除了CRISPR系统之外的新的可编程基因编辑蛋白质

时间:2021年9月18日
来源:mit

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研究人员发现,RNA引导的酶比以前认为的更加多样化和广泛。

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在过去的十年里,科学家们已经将微生物CRISPR系统应用到基因编辑技术中,这是一种用于修改DNA的精确和可编程的系统。现在,麻省理工学院(MIT)麦戈文脑研究所(McGovern Institute for Brain Research)、麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard) Broad研究所的科学家们发现了一类新的可编程DNA修饰系统,称为OMEGAs(专性移动元素引导活动),它可能自然地参与了细菌基因组中DNA小片段的重组。

这些古老的dna切割酶是由小片段RNA引导到它们的目标的。虽然它们起源于细菌,但现在已经被设计用于人类细胞,这表明它们可能在基因编辑疗法的开发中有用,尤其是因为它们很小(大约是Cas9的30%),比体积更大的酶更容易传递到细胞中。9月9日发表在《科学》(Science)杂志上的这一发现提供了证据,证明天然rna引导酶是地球上含量最丰富的蛋白质之一,指向了一个广阔的生物学新领域,有望推动基因组编辑技术的下一次革命。

这项研究由麦戈文研究员张锋领导,他是麻省理工学院神经科学James and Patricia Poitras教授,霍华德休斯医学研究所研究员,布罗德研究所核心研究员。张的团队一直在探索自然多样性,寻找可以合理编程的新分子系统。

他说:“我们对这些广泛存在的可编程酶的发现感到超级兴奋,它们一直就藏在我们的鼻子底下。”“这些结果表明,有更多的可编程系统作为有用的技术等待发现和开发,这是一种诱人的可能性。”

自然的适应

可编程酶,特别是那些使用RNA引导的酶,可以迅速适应不同的用途。例如,CRISPR酶自然使用RNA向导来攻击病毒入侵者,但生物学家可以通过生成自己的RNA向导来引导Cas9指向任何目标。这篇论文的第一作者之一、麻省理工学院生物工程研究生苏米亚·坎南(Soumya Kannan)说:“改变指导序列并设定新目标非常容易。”“因此,我们感兴趣的一个广泛问题是,试图看看其他自然系统是否使用同样的机制。”

OMEGA蛋白可能受RNA控制的第一个线索来自名为iscb的蛋白质基因。iscb不参与CRISPR免疫,也不知道与RNA有关,但它们看起来像小型的dna切割酶。研究小组发现,每个IscB附近都有一个小RNA编码,它指导IscB酶切割特定的DNA序列。他们将这些rna命名为“ω rna”。

该团队的实验表明,另外两类小蛋白质,即IsrBs和TnpBs,也是细菌中最丰富的基因之一,也使用ω rna来指导DNA的分裂。

IscB、IsrB和TnpB是在称为转座子的移动遗传元件中发现的。这篇论文的第一作者之一、麻省理工学院生物工程研究生Han Altae-Tran解释说,每当这些转座子移动时,它们就会创建一个新的引导RNA,让它们编码的酶在其他地方切割。

目前还不清楚细菌是如何从这种基因组重组中获益的,或者它们是否从中受益。转座子通常被认为是自私的DNA片段,只关心自己的流动性和保存,坎南说。但是,如果宿主能够“吸收”这些系统并重新利用它们,宿主可能会获得新的能力,就像赋予适应性免疫的CRISPR系统一样。

IscBs和TnpBs似乎是Cas9和Cas12 CRISPR系统的前身。研究小组怀疑,它们和IsrB一样,可能也产生了其他rna引导酶——他们迫切希望找到它们。Kannan说,他们对在自然界中由rna引导的酶可能发挥的功能范围感到好奇,并怀疑进化可能已经利用了像IscBs和TnpBs这样的OMEGA酶来解决生物学家渴望解决的问题。

Altae-Tran说:“我们一直在思考的很多东西可能已经以某种能力自然地存在了。”“这类系统的自然版本可能是适应这一特定任务的良好起点。”

该团队还对进一步追溯rna引导系统的进化很感兴趣。Altae-Tran说:“所有这些新系统的发现揭示了rna引导系统是如何进化的,但我们不知道rna引导活动本身来自哪里。”他说,了解这些起源可以为开发更多种类的可编程工具铺平道路。


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