免疫疗法对付神经胶质瘤,细胞分型是关键!

时间:2021年9月30日
来源:Science Advances

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胶质瘤中的一种常见突变使其对免疫治疗敏感,研究人员认为这一发现可能对所有胶质瘤患者具有更广泛的治疗意义。

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密歇根大学健康罗格尔癌症中心(University of Michigan Health Rogel Cancer Center)的新小鼠模型研究结果显示,一个单一的常见基因突变或错误,可能是使免疫疗法更有效地对抗神经胶质瘤的关键。

在这些脑部和神经系统肿瘤的子集中,单个氨基酸从精氨酸转变为组氨酸,引发了一系列变化,事实证明,这些变化使它们对免疫刺激疗法更加敏感,否则它们在很大程度上就会产生耐药性。

在发现了这种敏感性并绘制出潜在机制后,该研究小组发现了一种由含有这种突变的肿瘤分泌的血液生长因子,这种因子已经被医生用于刺激白细胞的产生,并降低接受化疗的患者感染的风险。这种因子有望提高治疗胶质瘤的效果。研究结果发表在《Science Advances》杂志上。

该研究的共同作者Maria Castro博士是密歇根大学的神经外科、细胞和发育生物学教授,她说:“十年来,人们已经知道,有IDH1突变的低级别胶质瘤患者的中位生存期要长得多。我们开始试图理解其中的原因,并看看是否有任何差异可以被利用来更广泛地改善结果。”

在一个没有IDH1突变的神经胶质瘤小鼠模型中,给予G-CSF(它们的突变表亲产生的血液生长因子),中位生存时间增加了一倍多。研究发现,如果再加入免疫疗法,效果会更加深刻。


即使是级别较低的神经胶质瘤都是致命的,最终在化疗、放疗和手术的联合治疗后复发。

“这是不可避免的命运,所以我们真的需要新的疗法,”Castro说。

首先,他们需要一个小鼠模型

当研究小组开始研究时,还没有这种低级别胶质瘤亚型的任何小鼠模型,其中一种有IDH1突变,另外两种突变总是与之一起发现。所以,他们开发了一个。

这样一来,他们就能更好地研究突变的生物学影响,以及刺激免疫系统的基因疗法对有或没有突变的小鼠的影响。

该治疗方法称为TK+Flt3L,用于单纯疱疹病毒I型胸苷激酶加Fms样酪氨酸激酶配体介导的免疫刺激基因治疗,与该研究小组开发的治疗方法相同,随后在密歇根大学(NCT01811992)进行了针对胶质母细胞瘤的1期临床试验,该试验由研究共同高级作者、神经外科、细胞和发育生物学教授Pedro Lowenstein博士领导。

Lowenstein说:“对于非突变肿瘤,当我们用免疫疗法治疗动物时,它提高了生存率,并且在实验结束时有相当数量的肿瘤是无瘤的,超过20%。但是在IDH1突变的小鼠中,我们看到了一个非常深远的影响——90%的小鼠长期存活,并且没有肿瘤。”

当时最大的问题是:为什么会这样呢?

通过使用包括单细胞RNA测序在内的许多复杂技术,研究人员发现,在非突变肿瘤中,由于肿瘤微环境中存在未知的免疫抑制细胞群,免疫治疗的效果较差。

然而,第一作者、Lowenstein实验室博士后研究员Mahmoud Alghamri博士解释说,在IDH1突变的肿瘤中,也存在同样的细胞,但它们的功能不同,失去了免疫抑制特性。

IDH1中的单一氨基酸差异足以改变酶的功能,使其产生一种新的代谢物——2-羟基戊二酸,或称2HG。

Castro补充道:“这种代谢物的作用是引发一种非常深刻的表观遗传重塑——也就是说,它改变了肿瘤细胞内的基因表达。我们发现,这会导致一种叫做粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的血液生长因子的产生和释放。”

研究小组逐渐将图画拼凑起来,正是G-CSF改变了肿瘤微环境中的免疫抑制细胞,导致它们不再具有免疫抑制作用。

基础研究到临床应用

有了这些知识,进一步的实验表明,将G-CSF(临床上已经用于癌症患者的免疫系统增强剂)给予具有非突变IDH1的小鼠也能提高它们的存活率。将其与免疫刺激基因疗法结合使用产生了更大的影响。

研究小组还证实,患有突变IDH1神经胶质瘤的患者血液中G-CSF的水平也更高——这一线索表明,该发现将适用于小鼠模型之外。

Lowenstein说,下一步将是在目前正在进行的免疫治疗/基因治疗联合试验的基础上,将这些发现转移到临床试验中。

“我们的研究显示了两件主要的事情:由于G-CSF肿瘤的产生,IDH1突变患者可能会从免疫治疗中受益,”他说。“而没有突变的患者可能会从G-CSF和免疫疗法的联合治疗中受益。”

Mahmoud S. Alghamri, Brandon L. McClellan, Ruthvik P. Avvari, Rohit Thalla, Stephen Carney, Margaret S. Hartlage, Santiago Haase, Maria Ventosa, Ayman Taher, Neha Kamran, Li Zhang, Syed Mohd Faisal, Felipe J. Núñez, María Belén Garcia-Fabiani, Wajd N. Al-Holou, Daniel Orringer, Shawn Hervey-Jumper, Jason Heth, Parag G. Patil, Karen Eddy, Sofia D. Merajver, Peter J. Ulintz, Joshua Welch, Chao Gao, Jialin Liu, Gabriel Núñez, Dolores Hambardzumyan, Pedro R. Lowenstein, Maria G. Castro. G-CSF secreted by mutant IDH1 glioma stem cells abolishes myeloid cell immunosuppression and enhances the efficacy of immunotherapy. Science Advances, 2021; 7 (40) DOI: 10.1126/sciadv.abh3243

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