中国科学家发文《Science》揭示了结核病病原体成功的蛋白质机制

时间:2022年10月14日
来源:Science

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一组中国科学家描述了以前未定义的结核分枝杆菌对抗宿主免疫的途径。具体来说,研究人员确定了已知的Mtb蛋白酪氨酸磷酸酶PtpB作为一种磷脂磷酸酶,通过劫持宿主泛素抑制宿主炎症体-焦亡途径。

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结核分枝杆菌(Mtb)是结核病的病原体,仍然是全球公共卫生的主要传染病威胁。据估计,它每年已感染20 - 30亿人,造成约150万人死亡。

现在,一组中国科学家描述了以前未定义的结核分枝杆菌对抗宿主免疫的途径。具体来说,研究人员确定了已知的Mtb蛋白酪氨酸磷酸酶PtpB作为一种磷脂磷酸酶,通过劫持宿主泛素抑制宿主炎症体-焦亡途径。

该研究由中国科学院微生物研究所LIU Cuihua教授团队与北京师范大学QIU Xiaobo教授合作完成,发表在《Science》杂志上。

LIU博士的团队一直在研究结核分枝杆菌-宿主相互作用的分子机制,她的团队之前的研究为基于病原体-宿主相互作用界面的抗结核治疗的开发提供了潜在的靶点。

结核分枝杆菌是一种细胞内病原体,具有多种细胞内生存策略,结核分枝杆菌与宿主之间复杂而动态的相互作用决定了结核的发生、发展和结局。Mtb进化出的一个有趣的特征是一组真核类效应器,但它们的宿主目标和在病原体-宿主相互作用中的调节作用在很大程度上尚未被探索。

在这项研究中,LIU的团队检测了结核分枝杆菌的整个基因组,以预测具有真核样基序或结构域的分泌真核样蛋白,这些蛋白可能直接靶向宿主因子。这些Mtb效应蛋白随后通过炎症小体重构系统进行进一步的实验分析,以筛选炎症小体-焦亡途径的抑制剂。

在201个预测的Mtb分泌的真核蛋白中,科学家发现PtpB是一种关键的细菌效应因子,由Mtb大量分泌,以抑制NOD样受体蛋白3 (NLRP3)和黑素瘤2 (AIM2)炎症小体通路中缺失的蛋白。

后续实验证明,PtpB可抑制GSDMD依赖的细胞因子释放和细胞焦亡,促进Mtb在巨噬细胞内存活。从机制上讲,Mtb分泌的PtpB靶向并去磷酸化宿主质膜磷脂酰肌醇-4-单磷酸(PI4P)和磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸[PI(4,5)P2],以抑制GSDMD N端切割片段的膜定位(GSDMD-N),从而阻止GSDMD介导的免疫应答。

有趣的是,这种磷酸酶活性需要PtpB通过其独特的泛素相互作用基序(UIM)样区域与泛素结合。磷脂磷酸酶活性或PtpB的UIM样区域的破坏增强了宿主GSDMD依赖的免疫反应,从而减少了细胞内病原体的存活。

这项研究揭示了一种以前未被认识的策略,病原体通过改变宿主膜组成来抑制焦亡和对抗宿主免疫。其结果可能导致一种针对PtpB-Ub-phospholipid-pyroptosis轴的潜在结核病治疗方法的发展。

A bacterial phospholipid phosphatase inhibits host pyroptosis by hijacking ubiquitin

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