天然代谢产物将“坏”脂肪转化为“好”脂肪

时间:2022年10月18日
来源:Scripps Research Institute

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科学家们发现了代谢性疾病的潜在治疗途径。

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“新陈代谢”描述的是身体产生生长和整体健康所需物质的化学变化。代谢物是在这些代谢过程中产生和使用的物质——或者,正如斯克里普斯研究公司及其药物开发部门Calibr的一项新发现所示,它们也可能是治疗严重疾病的有效分子。

在《Metabolites》杂志于2022年8月发表的一项研究中,研究人员使用新的药物发现技术发现了一种代谢物,可以将白色脂肪细胞(“坏”脂肪)转化为棕色脂肪细胞(“好”脂肪)。这一发现为解决肥胖、2型糖尿病和心血管疾病等代谢疾病提供了一种潜在的方法。更重要的是,它表明了使用这种创造性的药物发现方法来识别无数其他潜在疗法的前景。

斯克里普斯代谢组学中心高级主任、斯克里普斯研究中心化学、分子和计算生物学教授、共同资深作者Gary Siuzdak博士说:“许多类型的分子不能进入市场的原因是毒性。通过我们的技术,我们可以提取内源性代谢物——即身体自己产生的代谢物——它可以产生与药物相同的影响,但副作用更小。这种方法的潜力甚至被FDA最近批准的Relyvrio证明了,这是两种内源性代谢物的组合,用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。”

代谢性疾病通常是由能量内稳态失衡引起的——换句话说,当身体吸收的能量大于消耗的能量时。这就是为什么某些治疗方法以将白色脂肪细胞(称为脂肪细胞)转化为棕色脂肪细胞为中心。白色脂肪细胞储存多余的能量,最终可能导致肥胖等代谢性疾病,而棕色脂肪细胞将储存的能量分解为热量,最终增加身体的能量消耗,帮助身体恢复平衡。

为了发现一种可以刺激棕色脂肪细胞产生的疗法,研究人员搜索了Calibr的ReFRAME药物再利用库——一个包含了14000种已知药物化合物的图书馆,这些化合物已被FDA批准用于其他疾病,或已经过广泛的人类安全性测试。利用高通量筛选——一种通过大量信息进行搜索的自动药物发现方法——科学家们扫描了ReFRAME,寻找具有这些特定功能的药物。

这就是他们如何发现zafirlukast,一种FDA批准的用于治疗哮喘的药物。通过一系列细胞培养实验,他们发现zafirlukast可以将脂肪细胞前体细胞(称为前脂肪细胞)转变为主要的棕色脂肪细胞,也可以将白色脂肪细胞转变为棕色脂肪细胞。

虽然这是一个令人鼓舞的发现,但当服用高剂量时,zafirlukast是有毒的,而且还不完全清楚扎zafirlukast是如何转化脂肪细胞的。这时,研究人员与Siuzdak和他的代谢物专家团队合作。

“我们需要使用额外的工具来分解zafirlukast机制中的化学物质,”该论文的共同高级作者、Calibr转化药物发现研究主任Kristen Johnson博士说。“换一种说法,我们能否找到一种代谢物,它能提供与扎鲁司特相同的功能效果,但没有副作用?”

Siuzdak和他的团队设计了一套新的实验,称为药物启动的活性代谢组学(DIAM)筛选,以帮助回答Johnson的问题。DIAM使用了诸如液相色谱(一种分离混合物中成分的工具)和质谱(一种根据重量和电荷分离粒子的分析技术)等技术,通过成千上万的分子聚集并识别特定的代谢物。在这种情况下,研究人员正在脂肪组织中寻找可能导致棕色脂肪细胞产生的代谢物。

在将3万种代谢特征减少到17种代谢物后,他们发现了肉豆酰甘氨酸——一种内源性代谢物,可以促进棕色脂肪细胞的生成,而不伤害细胞。在分析中测量的数千种代谢特征中,只有肉豆酰甘氨酸具有这种特殊特征,即使在结构几乎相同的代谢物中也是如此。

Johnson补充说:“从数千种其他分子中识别豆蔻酰甘氨酸,证明了Siuzdak方法和这些技术的力量。我们的发现说明了当一个分析化学团队和一个药物发现团队密切合作时会发生什么。”


Carlos Guijas, Andrew To, J. Rafael Montenegro-Burke, Xavier Domingo-Almenara, Zaida Alipio-Gloria, Bernard P. Kok, Enrique Saez, Nicole H. Alvarez, Kristen A. Johnson, Gary Siuzdak. Drug-Initiated Activity Metabolomics Identifies Myristoylglycine as a Potent Endogenous Metabolite for Human Brown Fat Differentiation. Metabolites, 2022; 12 (8): 749

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