Hippo通路控制脂肪组织纤维化

时间:2022年10月19日
来源:生命科学联合中心

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?邱义福团队发现Hippo通路控制脂肪组织纤维化 ? 脂肪组织纤维化是重度肥胖的重要特征,也是逆转肥胖的关键障碍;但对其发生发展的核心细胞分子机制并不清楚。脂肪组织纤维化表现为病变性胞外基质(extracellular matrix,ECM)的过度堆积,从而限制脂肪细胞生长的物理空间、打破细胞间通讯,并对脂...

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脂肪组织纤维化是重度肥胖的重要特征,也是逆转肥胖的关键障碍;但对其发生发展的核心细胞分子机制并不清楚。脂肪组织纤维化表现为病变性胞外基质(extracellular matrixECM)的过度堆积,从而限制脂肪细胞生长的物理空间、打破细胞间通讯,并对脂肪细胞膜施加剪切力。脂肪细胞的可塑性因而受损,脂肪特性逐渐丢失,不利于其储存和动员过剩的能量;炎性因子分泌相应增多,进一步恶化脂肪组织微环境、破环组织稳态,加速纤维化进展,形成恶性循环。大量研究表明,Hippo通路是调控器官大小和组织稳态的核心通路。激活Hippo通路的上游激酶LATS1/2会促进转录共激活蛋白YAP/TAZ的磷酸化,进而导致YAP/TAZ被扣留在细胞质并被降解。非磷酸化形式的YAP/TAZ则能在转运入核后结合TEAD等转录因子,促进下游基因表达。但是Hippo通路是否以及如何调控脂肪组织纤维化尚待阐明。

20221013日,北京大学未来技术学院/生命科学联合中心邱义福团队在Nature Communications发表题为The Hippo pathway links adipocyte plasticity to adipose tissue fibrosis的研究论文[1]该论文报道,Hippo信号通路在维持脂肪细胞的特性中发挥关键作用,当其失活时,储存能量的脂肪细胞将重塑为生产胞外基质的肌成纤维细胞,从而与TGFβ信号协同促进脂肪组织纤维化。

 

作者首先发现,ob/ob遗传性肥胖小鼠和高脂饮食诱导的肥胖小鼠中,脂肪的LATS激酶均部分失活,YAP/TAZ明显增多,且与纤维化基因的表达呈正相关。为了充分激活YAP/TAZ,作者在小鼠脂肪细胞中特异敲除Lats1/2 (L1L2-AKO),发现该小鼠在幼年即发生脂肪细胞大量丢失、脂肪组织纤维化,并伴随炎症水平显著上升。而在敲除Lats1/2的基础上进一步敲除Yap/Taz, 小鼠则完全恢复正常。转录组测序分析发现,缺失Lats1/2的皮下脂肪细胞中的纤维化相关基因表达明显上调。出乎预料的是,在他莫昔芬驱动的诱导型成年小鼠模型(L1L2-iAKO)中敲除Lats1/2能引起脂肪丢失,但并未出现纤维化病变。那么,这种表型差异是如何形成的呢?作者发现,相比于L1L2-iAKO小鼠,L1L2-AKO小鼠的脂肪组织中,TGFβ信号被明显激活。作者在L1L2-iAKO小鼠的脂肪细胞中,特异地过表达激活形式的TGFβ受体,可成功诱导成年小鼠的脂肪纤维化病变。


    细胞机制研究发现,巨噬细胞是脂肪组织中TGFβ的主要细胞来源;巨噬细胞分泌的TGFβ可激活脂肪细胞内SMAD2蛋白。通过细胞示踪分析发现,缺失Lats1/2的脂肪细胞去分化为DPP4+脂肪前体细胞。前体细胞体外培养和体内移植实验均显示,在TGFβ刺激下,DPP4+前体细胞分化为DPP-αSMA+肌成纤维细胞;后者大量分泌胞外基质,促进脂肪组织纤维化。分子机制解析表明,当特异性敲除脂肪细胞的Lats1/2后,可解除LATS1/2YAP/TAZ的磷酸化抑制,YAP/TAZ通过抑制SMAD2的泛素化稳定该蛋白,并与其形成复合物、转运至核内,促进下游纤维化基因的表达。此外,YAP/TAZ促进CCL2/7等趋化因子的表达和分泌,从而招募巨噬细胞来分泌更多的TGFβ、增强纤维化反应,形成巨噬细胞介导的正反馈环路。这些结果表明,Hippo通路的失活和TGFβ信号的激活协同促进脂肪组织纤维化,二者缺一不可,而且Hippo通路的失活起着第一信号的作用(图一)

 


图一:Hippo通路调控脂肪组织纤维化的机制模式图。

 


最后,作者发现敲除成年小鼠脂肪细胞中的Yap/Taz可以明显减轻高脂饮食诱导的脂肪组织纤维化, 提高小鼠的胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性。在ob/ob遗传性肥胖小鼠和高脂饮食诱导的肥胖小鼠中注射YAP的抑制剂维替泊芬,也均能够降低脂肪组织的纤维化程度并改善小鼠的代谢失调。

总之,该研究发现Hippo通路通过影响脂肪细胞的可塑性来控制脂肪组织纤维化,而来源于巨噬细胞的TGFβ信号在此过程中起协同作用。此外,靶向Hippo通路可减轻脂肪组织纤维化、改善胰岛素敏感性及葡萄糖耐受性,为肥胖的预防和治疗提供新策略。

北京大学前沿交叉学科研究院博士毕业生沈虹宇、博士生黄勋和博士毕业生赵一恒为该论文的共同第一作者,北京大学未来技术学院/北大-清华生命科学联合中心邱义福研究员为通讯作者。感谢北京生命科学研究所汤楠研究员慷慨馈赠Tazflox小鼠。

北京大学未来技术学院/北大-清华生命科学联合中心邱义福实验室长期从事代谢应激生物学研究,围绕肥胖及相关代谢疾病,从三个方面开展研究:能量代谢的免疫调控、褐色/米色脂肪的发育与功能、脂肪组织的动态重塑。除了上述Hippo通路调控脂肪组织纤维化机制的阐明,我们近期还发现“产热通道”(BioArtCell Metab | 邱义福团队发现“产热通道”介导的褐色脂肪产热新机制),并揭示了巨噬细胞调节肥胖及代谢炎症的一条新通路(BioArtNat Immunol | 邱义福团队发现IRX3蛋白调控肥胖的新机制)。

现因发展需要诚聘博士后,从事代谢应激生物学研究。邱义福研究员通过北大未来技术学院及北大-清华生命科学中心招生,欢迎研究生申请。有意者请将个人简历等材料发送至:yifu.qiu@pku.edu.cn

 


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