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康斯坦茨大学(University of Konstanz)的毒理学家发现，蛋白质p53通过协调稳定细胞基因组的重要代谢过程，持续保护细胞不发生肿瘤。
蛋白质p53的基因编码可能是保护人类细胞免受DNA损伤剂引起的癌症的最重要因素。这种蛋白质能使细胞修复DNA损伤，从而防止癌症的发生，这就是为什么它被戏称为“基因组的守护者”。在大约二分之一的肿瘤中可以发现p53的失活。缺乏p53功能的细胞在基因组上变得不稳定，这意味着它们容易在DNA中获得突变，帮助肿瘤以不受控制的方式生长，形成转移，并抵抗治疗。因此，癌细胞变得更具侵略性。
但是，即使周围没有DNA破坏剂，细胞维持其基因组(DNA)的稳定性也是一项极其困难的任务。研究人员怀疑p53的保护功能也覆盖了健康细胞。然而，这种蛋白质获得这种能力的机制还不清楚。由康斯坦茨大学系统毒理学教授Ivano Amelio领导的一个研究小组，以及他在康斯坦茨大学的同事、体外毒理学和生物医学教授Marcel Leist，现在对这个谜团有了新的认识。
细胞和它们的DNA完整性在分裂时尤其危险，因为在这个过程中它们会复制自己的DNA。“就像其他复制过程一样，如复印文件或复制数字文件，如果在复制过程中模板移动或被更改，后果将是灾难性的。因此，当DNA被复制时，基因不能被转录——即用作蛋白质的模板，”Amelio解释说。如果它们无论如何都被转录，就会发生严重的破坏，从而导致致癌突变。Amelio和他的团队的研究结果表明，p53失活有利于这种与复制相关的损伤。他们发现，p53通常通过改变细胞代谢的方式发挥作用，阻止本该不活跃的基因组区域的激活。
科学家们煞费苦心地剖析了潜在的机制，直到最后的细节。他们利用了基因组中被称为异染色质(heterochromatin)的部分被密集排列以阻止这些区域基因的转录的知识。因此，这些区域被称为“沉默”区域，它们由所谓的表观遗传机制控制，即不影响基因本身的过程，但它们在基因组中的整体包装和可及性。最近这项研究中最有趣的发现之一是，在没有p53的情况下，我们DNA中这些通常难以接近或“沉默”的区域会被转录，导致灾难性的后果。
Amelio说:“通常情况下，这些基因组区域的转录应该受到严格控制，而p53通过控制代谢使异染色质无法进入，是将它们的信息锁起来的关键。当p53缺失时，例如在p53失活的肿瘤中，细胞失去了代谢稳态，隐藏在异染色质中的信息变得异常可及并被转录。这造成了如此大的损害，它将驱使细胞进入一种基因组不稳定的状态，有利于并恶化癌症的进展。“通过解开这一机制，我们可以证明新陈代谢、表观遗传完整性和基因组稳定性之间存在联系。此外，我们提供的证据表明，p53代表着在应对环境压力时控制该保护系统开关的开关。”Amelio总结了这一发现。
p53失活肿瘤如何发展基因组不稳定性的问题困扰了科学界相当长一段时间。“现在我们确定，在这些肿瘤中，在代谢水平上有一个问题，反映在表观基因组的完整性上。因此，p53实际上应该被称为(epi-)基因组的监护人。这一重要见解可以指导研究，为携带p53失活的非常常见的癌症确定潜在的新治疗策略。”Amelio总结道。
参考文献：Metabolic regulation by p53 prevents R-loop-associated genomic instability |
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