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研究人员报告了两个第一次:肺微生物组移植的人源化小鼠模型，以及在慢性肺病临床前模型中使用活性生物治疗产品的演示。研究人员发现，该模型中的实验性微生物失调导致氧化还原失衡，并损害新生小鼠的肺部，他们表明，使用三种乳酸菌的活生物治疗混合物可以改善肺损伤。
图片:Vivek Lal
导致极早产儿肺部疾病支气管肺发育不良(BPD)的两个因素是:早产儿需要高浓度的氧气来帮助呼吸，以及出生后肺部的微生物失调。
Charitharth Vivek Lal和阿拉巴马大学伯明翰分校的同事们此前已经证明，极低出生体重婴儿出生后不久，肺部就会出现一种微生物群。他们还表明，这些婴儿严重BPD的发展与微生物失调有关，其特征是伽马变形菌门(包括大肠杆菌和假单胞菌)的相对丰度增加，以及厚壁菌门(包括乳酸菌)的减少。
现在，为了从相关性转向因果关系，他们报告了两个第一次:肺微生物组移植的人源化小鼠模型，以及在慢性肺病临床前模型中使用活性生物治疗产品的证明。
UAB的研究人员发现，这种模型中的实验性微生物失调会导致氧化还原失衡，损害新生小鼠的肺部。他们表明，使用三种乳酸菌的活生物治疗混合物可以改善肺损伤。
肺微生物异常与肺损伤恶化之间的联系机制尚不清楚;但已知的是，肺细胞中的Nrf2转录因子控制着调节氧化应激反应的基因，氧化应激反应可以调节高氧浓度引起的肺损伤。
因此，拉尔和他的同事们验证了这样一个假设:气道生物失调的存在会削弱nrf2依赖的抗氧化功能，并导致更严重的BPD形式。
大部分研究使用了一系列新的UAB人性化gnotobio小鼠模型。在该模型中，无菌小鼠幼崽在出生后一天接种，然后从出生后3天到14天接受正常氧浓度(称为常氧)或高氧浓度(称为高氧)的环境。
在发表在《美国呼吸细胞与分子生物学杂志》上的研究中，UAB的研究人员报告了五个关键发现。
首先，与年龄匹配的非BPD婴儿相比，患有严重BPD的极度早产儿的气管吸入物(也被证明含有过量的γ -变形菌)中变形菌内毒素水平增加，乳酸菌种类减少。
接下来，在人性化无菌小鼠模型中，与接种年龄匹配的非bpd婴儿抽吸物的小鼠相比，接种bpd婴儿抽吸物的幼鼠增加了高氧诱导的肺损伤。
第三，研究人员将一种具有代表性的γ变形菌，即大肠杆菌，接种到无菌的幼鼠或微生物群完整的幼鼠体内。这在两种模型中都产生了更严重的疾病，并改变了无菌高氧小鼠中nrf2调节的抗氧化反应。
第四，他们发现，在野生型小鼠和缺乏Nrf2基因的小鼠中，用潜在有益的基于乳酸杆菌的活生物治疗产品(LBP)增强小鼠肺部定植，可以减少高氧时的肺损伤。在野生型小鼠中，由Nrf2调节的两个抗氧化基因的表达增加了，这是一个有趣的发现，表明增强的抗氧化反应可能至少部分是由乳酸菌通过Nrf2途径发挥作用的。
为了验证这一点，研究人员最后发现，暴露于乳杆菌益生菌混合物中的人类支气管上皮细胞，在两个Nrf2途径抗氧化基因HMOX1和NQO1的表达上出现了时间依赖性和剂量依赖性的增加。
拉尔说:“我们的研究结果与一个模型最为一致，即保护作用不足的微生物组结构导致nrf2介导的肺抗氧化防御能力较弱。”“以乳酸菌为基础的LBP似乎是Nrf2途径抗氧化活性的诱导剂，可能足以提供保护作用。此外，我们的体外实验表明，这可能是由于LBP和支气管上皮之间的直接相互作用。”
这表明，通过使用适当的LBP，发展为严重BPD的风险可能是可以改变的。
“慢性肺部疾病是复杂的，有针对性的新治疗方法是有必要的，”拉尔说。“我们已经开发了特定的LBP产品，通过我们的大学附属公司，肺泡生物公司，独家授权和商业化。”
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