Cell子刊：DNA修复缺陷可能导致BRCA相关的癌症

时间：2022年11月17日

来源：Molecular Cell

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根据威尔康奈尔医学院的一项新研究，遗传了BRCA1基因突变副本的个体，容易出错的DNA复制和修复可能会导致突变和癌症。这一发现对于预防具有这些突变的患者的癌症发展具有潜在的意义。

Faulty DNA Repair May Lead to BRCA-Linked Cancers — **图片:在含有BRCA1种系突变的细胞中，在BRCA1基因上检测到停滞的复制叉(黄色箭头)。**
图片来源:Weill Cornell Medicine

这一研究为解释为什么遗传了BRCA1基因一个拷贝的突变的个体往往会在其剩余的正常BRCA1基因拷贝中发生突变，从而为肿瘤的发展奠定了基础提供了新的见解。当这些人的细胞处于应激状态时，正常BRCA1基因的复制就会停止，因为基因中高度重复的DNA序列会对复制DNA的机制产生物理障碍。为了修复失速，一种容易出错的DNA修复机制开始发挥作用。

该研究的资深作者Jeannine Gerhardt博士说:“我们已经在携带遗传BRCA1突变的人身上确定了癌症发展的一些最初步骤。”Jeannine Gerhardt博士是产科和妇科干细胞生物学的助理教授，也是威尔康奈尔医学院罗纳德o佩雷尔曼和克劳迪娅科恩生殖医学中心的教授。

BRCA1基因编码一种重要的dna修复蛋白，该研究的主要作者、威尔康奈尔医学院生殖医学中心的研究助理Madhura Deshpande博士解释说。德什潘德说，继承一个突变体和一个正常拷贝的人产生的这种dna修复蛋白质大约是拥有两个正常拷贝的人的一半。

为了了解为什么剩下的功能性BRCA1基因拷贝也经常发生突变，研究小组研究了人类胚胎干细胞和带有一个BRCA1基因突变拷贝的人类乳腺上皮细胞中的DNA复制。人类胚胎干细胞是在生殖医学中心由尼克卡·扎尼诺维奇博士和泽夫·罗森瓦克斯博士培育出来的。他们将细胞暴露在一种化学物质中，以模拟环境对细胞的压力。他们发现，当这些细胞中的DNA分解成两条链，为每个新细胞复制DNA时，由于BRCA1基因的DNA序列重复，复制DNA的机制在BRCA1基因中暂停。该团队还首次证明了BRCA基因是脆弱的位点，容易破裂。德什潘德博士解释说，因为这些细胞只有一半的BRCA1蛋白可以修复断裂，所以这些细胞转向了一种更容易出错的备份DNA修复机制，称为微同源体介导断裂诱导复制(MMBIR)。

研究小组还检测了与BRCA1基因突变有关的乳腺癌女性的肿瘤细胞。他们在BRCA1和BRCA2基因中发现了突变，比如缺失和插入，很可能是由MMBIR过程出错引起的。

德什潘德博士说:“我们目前感兴趣的是寻找其他可能导致这些细胞基因组不稳定和突变的其他容易出错的修复机制。”格哈特博士说，研究团队同时也在寻找现实生活中引发brca1相关乳腺癌的复制问题和DNA修复缺陷的环境压力源。

该团队还致力于制定策略，以防止在携带BRCA1基因突变的女性中使用容易出错的DNA修复机制。例如，他们正在测试与降低BRCA1突变携带者患乳腺癌风险有关的膳食化合物的保护作用。如果他们成功了，他们可能能够确定药物或其他干预措施，可以预防携带BRCA1基因突变的女性患癌症，并提供现有侵入性预防措施的替代方案，如先发制人的乳房切除术或卵巢切除。

“我相信我们可以进行干预，并找到化合物，防止携带遗传BRCA1突变的患者积累导致癌症的突变，”格哈特博士说。