Nature:原来癌症患者的心肌炎是由特异性免疫细胞驱动的

时间:2022年11月19日
来源:Nature

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研究人员发现,识别心脏抗原α-肌凝蛋白的T细胞是这种并发症的机制,它为识别生物标志物设置了框架,这样就可以识别高危患者,并为他们制定出耐受免疫治疗的医疗策略。他们的研究结果发表在11月16日的《自然》杂志上。

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Dr. Justin Balko    

图片:Justin Balko     

资料来源:范德比尔特大学医学中心

心肌炎是接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者可能发生的并发症。尽管不良事件很罕见——只有不到1%的接受免疫治疗的患者受到影响——但死亡率接近50%。现在,范德比尔特-英格拉姆癌症中心的研究人员已经确定了这种致命心脏炎症的机制。

研究人员发现,识别心脏抗原α-肌凝蛋白的T细胞是这种并发症的机制,它为识别生物标志物设置了框架,这样就可以识别高危患者,并为他们制定出耐受免疫治疗的医疗策略。他们的研究结果发表在11月16日的《自然》杂志上。

“2016年,我们的研究小组首次描述了两名接受免疫治疗的黑色素瘤患者发展为心肌炎,并进行了一些早期研究,将心脏中T细胞的活性与病情联系起来。随后,来自休斯顿MD安德森癌症中心的诺贝尔奖得主James P. Allison博士与我们合作,帮助描述了一个小鼠模型的特征,该模型似乎复制了我们在患者身上的发现。使用同样的模型,我们与范德比尔特的肿瘤学家Douglas Johnson博士一起,能够精确定位其发生的机制——而且重要的是——将其转化为患者。这一发现代表着使这些通常有效的疗法在患者身上更安全的下一个重要步骤。”

研究小组从三名接受免疫检查点抑制剂治疗后发生严重心肌炎的患者身上提取了心脏样本和外周血。研究小组在小鼠模型中复制免疫治疗相关的心肌炎后,对这些样本进行了分析。研究人员对小鼠模型在心肌炎期间侵入心脏的个别T细胞进行测序,以重建它们的受体。然后对这些T细胞受体进行多肽筛选以确定特异性。在确定了特定的肽后,研究人员分析了人体样本,发现三名患者都有对同一抗原来源的反应性T细胞——一种名为α-肌球蛋白的蛋白质,它只在心脏和骨骼肌中表达。

“将我们的发现从小鼠模型扩展到人类患者是我们工作的关键部分。这些结果表明,拥有一个小鼠模型是多么有用,你可以初步发现并利用它来了解人类疾病。我们的数据显示,α-肌球蛋白是免疫治疗相关心肌炎患者的一种疾病相关的自身抗原。我们希望对这种经常致命的并发症的这种机制的理解可以为使免疫治疗对患者更安全铺平道路,”该研究的主要作者Margaret Axelrod博士说。

临床医生目前对免疫治疗相关心肌炎发生的原因还不清楚。尽管类固醇的早期治疗可以提高生存机会,但仍需要更有效的治疗方法。该研究首次确定了α-肌球蛋白在免疫检查点抑制剂引起心脏并发症机制中的作用。该研究也是第一个确定人类免疫治疗毒性的候选自身抗原的研究之一。

Balko说:“虽然自反应T细胞被认为是许多免疫疗法毒性的机制,但追踪病情到特定的T细胞受体(通常是每个患者所特有的)和抗原来源(从人体中数以万计到数以十万计的潜在抗原中提取)是一项艰巨的任务。”

这项研究得到了Susan和Luke Simons董事、Van Stephenson纪念癌症研究基金、James C. Bradford Jr.黑色素瘤癌症研究基金的支持,以及美国国立卫生研究院的拨款。

文章标题

T α cells specific for α-myosin drive immunotherapy-related myocarditis

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