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中国科学院上海药物研究所H. Eric Xu、庄又文、谢欣、王明伟等团队报道并分析了芬太尼、吗啡、油油啶等阿片类镇痛药激活人体μOR的高分辨率低温电镜(cryo-EM)结构，首次揭示了芬太尼和吗啡诱导μOR的识别和激活机制。
疼痛，尤其是慢性疼痛，是一种常见的神经现象。最常见的慢性疼痛包括腰痛、关节炎痛、偏头痛和癌症痛，所有这些都严重影响人们的身心健康。阿片类药物，如吗啡和芬太尼，是目前使用最广泛的强力止痛药物。它们通过作用于G蛋白偶联受体(阿片受体)产生镇痛作用。
临床上使用的大多数阿片类药物是μ阿片受体(μ or)激动剂。使用阿片类药物会引起许多副作用，包括上瘾、呼吸抑制和便秘。此前有报道称阿片类药物的镇痛作用是通过G蛋白信号通路介导的，而副作用则是由μOR的止动素信号通路引起的。然而，缺乏对μOR的G蛋白优先信号机制的分子理解，极大地阻碍了G蛋白偏压μOR激动剂的合理设计和发现，从而可能更安全地治疗疼痛。
中国科学院上海药物研究所的徐华强/庄友文团队、谢欣团队和王明伟团队领导的研究团队最近在《细胞》杂志上发表了一项研究，报道并分析了芬太尼、吗啡和油油啶等阿片止痛剂激活人体μOR的高分辨率低温电镜(cryo-EM)结构，首次揭示了芬太尼和吗啡诱导μOR的识别和激活机制。
研究人员首次获得了人体μOR与芬太尼、吗啡和拟肽tyr -d - ala - gly - n - me - phy - gly -ol (DAMGO)等平衡激动剂结合的三维结构。这些激动剂具有G蛋白和阻滞素信号活性。研究人员还将μOR与G蛋白偏好性激动剂如TRV130、SR17018和PZM21结合。
然后通过细胞水平的功能分析和分子动力学模拟，分析了μOR在不同信号激动剂激活下的信号特性。结果表明，与吗啡相比，芬太尼在TM2和TM3周围的μOR细胞外侧多占据了一个结合袋。芬太尼苯胺环侧链与残基W295和Y328形成π-π疏水相互作用。芬太尼与μOR的相互作用时间越长，芬太尼的效价比吗啡高50-100倍。
基于芬太尼结合μOR的结构，研究人员通过分子对接和诱变研究进一步探索了芬太尼及其衍生物与μOR的构效关系。他们发现芬太尼和芬太尼类似物的药效与配体与μOR残基(D149、Y150、W135和W320)之间不同程度的相互作用高度相关。
密集的结构分析和分子动力学模拟表明，G蛋白偏向激动剂如PZM21倾向于与μOR配体结合囊的TM2/3侧结合。相比之下，芬太尼和DAMGO等平衡激动剂与μOR跨膜结构域的相互作用更为广泛和平衡，导致μOR具有更紧凑的细胞内腔。这一条件有利于μOR的抑制素偶联，从而解释了μOR抑制素活性的分子决定因素。
芬太尼及其类似物是“阿片类药物危机”的主要原因。然而，它们如何绑定和激活μOR仍然是一个谜。本研究首次给出了芬太尼结合μOR的结构，并揭示了芬太尼与吗啡结合的具体模式。它提供了对芬太尼及其类似物的SAR的洞察。通过多种功能分析和分子动力学模拟的联合应用，增加了对μOR偏激作用和配体选择性的分子理解。本研究深化了对μOR信号转导的调控机制的理解，可能有助于开发副作用更小的下一代阿片类镇痛药。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.041
Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor
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