编辑推荐：
约翰霍普金斯大学医学院的研究人员改进了一种抗癌药物，可以更好地靶向癌细胞，而不伤害健康组织。
图:示意图显示DRP-104在肿瘤中对DON的生物激活和对GI组织中一种惰性代谢物的生物失活。
图片来源:Jennifer E. Fairman, CMI
约翰霍普金斯大学医学院的研究人员改进了一种抗癌药物，可以更好地靶向癌细胞，而不伤害健康组织。科学家们将这种有针对性的方法称为“前药”——一种旨在在身体的特定区域释放有效载荷的药物，而不是在其他区域。约翰霍普金斯大学发现的前药DRP-104 (sirpiglenastat)，目前正处于晚期实体瘤患者的早期临床试验阶段。最新发表的小鼠研究表明，增强药物优先消除癌细胞，但不会伤害健康细胞。
他们的实验报告发表在11月16日的《科学的进步》．
“我们的目标是修改一种旧的抗癌药物，它显示出强大的疗效，但毒性太大，特别是对肠道而言，无法进行临床开发。为此，我们使用了前药物方法。我们方法的独特之处在于，我们利用一种新颖的化学设计来创造一种前药，它同时具有生物激活在癌细胞中，但生物灭活在肠道等健康组织中这种优先针对癌细胞的有效载荷现在使这类有效药物能够在人体中安全重新评估”。
这种新修饰的前药利用了癌细胞的一种共同特性:对一种叫做谷氨酰胺的氨基酸的旺盛胃口，谷氨酰胺是蛋白质、脂类和核苷酸以及能量形成的关键组成部分。快速生长的癌细胞使用大量的谷氨酰胺，这种现象被称为“谷氨酰胺成瘾”，但其他快速周转的健康细胞，如肠道内的细胞，也依赖谷氨酰胺。
合著者Rana Rais博士说:“DRP-104是谷氨酰胺模拟药物DON(6-)的肿瘤靶向前药Diazo-5 -Oxo-L -n它能抑制癌细胞中多种谷氨酰胺利用酶。DON的许多早期研究表明，它对人和老鼠都非常有效，但由于它对正常组织，特别是肠道的毒性，它的发展被停止了。”
直到Slusher、Rais和他们的团队决定对DON进行化学修饰，这类有前途的药物的开发才得以恢复。
“我们在DON中加入了一种叫做促进基团的化学基团，使它在体内失去活性，直到它到达肿瘤，在那里促进基团被肿瘤中丰富但肠道中没有的酶剪切掉，”Slusher（约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心及其彭博基梅尔癌症免疫治疗研究所的成员）说，“这种特殊的前药设计使DON靶向于预期的目的地(肿瘤)，对其他地方的健康细胞影响较小。”
在这项新研究中，研究人员将原始的DON药物和增强的DRP-104药物注射到植入肿瘤的小鼠体内。在接受DRP-104治疗的小鼠中，研究人员发现肿瘤中的药物活性是胃肠道(肠道)的11倍。两种药物都完全消灭了肿瘤，但DON对小鼠的肠道毒性大于DRP-104。
Slusher和研究的合著者Rana Rais, Pavel Majer和Jonathan Powell共同创立了一家生物技术公司Dracen制药公司，该公司授权这种新的前体药物进行临床开发。DRP-104正在美国各地进行I/II期临床试验，包括约翰霍普金斯大学吉米尔癌症中心，用于晚期实体瘤患者。Slusher说，她的约翰霍普金斯大学药物发现实验室也在积极寻找其他因毒性问题而在临床试验中失败的药物。他们希望将这种前药设计应用到治疗其他疾病的药物上。
该研究由美国国立卫生研究院国家癌症研究所和国家神经紊乱和中风研究所R01CA193895, R01CA229451, R01NS103927, R01CA226765，彭博·坎梅尔癌症免疫治疗在约翰·霍普金斯和CureSearch儿童癌症资助。
生物通微信公众号
生物通 版权所有
