一部分接受PD-1阻断治疗的黑色素瘤患者会出现超进展，即治疗后疾病进展更快。来自杜克大学医学中心的研究人员Theivanthiran等人在研究中揭示了这种现象发生的机制。作者发现，NLRP3-HSP70-TLR4信号轴驱动黑色素瘤小鼠肺部转移前微环境的发育，而PD-1阻断进一步增强了这一过程。这些体内观察结果与作者在黑色素瘤患者中观察到的情况一致，表明在黑色素瘤患者中肿瘤NLRP3活性与超进展相关。基因消融或药物抑制该信号轴可抑制小鼠的转移，提示该信号轴值得作为临床靶点进一步研究。

肿瘤固有的NLRP3-HSP70-TLR4（NOD、LRR和pyrin结构域包含蛋白3（NLRP3）炎症小体-热休克蛋白70（HSP70））信号轴由CD8⁺T细胞触发，通过募集“粒细胞多形核髓源性抑制细胞(PMN-MDSCs)”进入肿瘤微环境，促进抗PD-1免疫阻断治疗的适应性抵抗。研究表明，肿瘤NLRP3-HSP70轴也以依赖肺上皮细胞Toll样受体4（TLR4）信号的方式驱动“粒细胞多形核髓源性抑制细胞PMN-MDSCs”积聚到远处的肺组织中，从而建立一个转移前的生态位，支持抗PD-1免疫治疗后疾病的进展。肺上皮HSP70-TLR4信号通路通过诱导下游Wnt5a依赖的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和趋化因子配体5 (CXCL5)释放，从而促进髓系粒细胞生成和募集PMN-MDSCs进入肺组织。抗PD-1免疫疗法通过免疫压力增强了该通路的激活，并在Nlrp3扩增的情况下驱动了疾病进展。

在黑色素瘤和乳腺癌的临床前模型中，通过基因和药物抑制NLRP3和HSP70，可阻断抗PD-1治疗后PMN-MDSC在肺内的聚集，并抑制转移进展。在接受抗PD-1免疫治疗的IV期黑色素瘤患者中，血浆HSP70基线浓度的升高和肿瘤组织标本中NLRP3信号活性的证据与疾病的超进展和较差的生存率相关。

总之，这项工作揭示了黑素瘤疾病超进展现象的致病机制，并提供了能够改善黑素瘤患者管理的候选靶点和标志物。