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左图显示肿瘤细胞蛋白PVR与NK细胞受体KIR2DL5结合，防止NK细胞攻击。在右图中，单克隆抗体使肿瘤细胞/NK细胞相互作用短路，使NK细胞攻击并破坏肿瘤细胞。
免疫检查点是免疫系统的正常组成部分。它们的功能是防止强大的免疫反应破坏体内的健康细胞。被称为免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物，如Keytruda和Opdivo，通过释放免疫系统的T细胞来攻击肿瘤细胞。十年前它们的问世标志着癌症治疗的重大进步。然而，只有10%到30%的接受治疗的患者经历了长期的改善。
现在，阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家在11月15日发表在《临床调查杂志》(JCI)上的一项研究中描述了可能提高免疫检查点疗法有效性的发现。
爱因斯坦的研究小组没有召集T细胞对抗癌症，而是使用了被称为自然杀伤细胞(NK)的不同人类免疫细胞。“我们相信，我们开发的新型免疫疗法有很大的潜力进入涉及各种类型癌症的临床试验，”该研究的负责人Xingxing Zang博士说。他是癌症研究的Louis Goldstein Swan Chair教授，爱因斯坦的微生物学和免疫学、肿瘤学、泌尿学和医学教授，也是Montefiore Einstein癌症中心癌症治疗项目的成员。
免疫细胞的表面布满了被称为“检查点”蛋白的受体，它可以防止免疫细胞偏离它们通常的目标(被病原体感染的细胞和癌细胞)。当免疫细胞上的检查点受体与身体自身正常细胞表达的蛋白质结合时，这种相互作用就会阻止免疫细胞可能发起的攻击。可怕的是，大多数类型的癌细胞会表达与检查点蛋白结合的蛋白质，欺骗免疫细胞停止攻击肿瘤。
免疫检查点抑制剂是一种单克隆抗体，旨在阻断肿瘤蛋白或与肿瘤蛋白结合的免疫细胞受体，从而缩短免疫细胞/癌细胞之间的相互作用。在没有刹车的情况下，免疫细胞可以攻击并摧毁癌细胞。
检查点抑制剂的有限效果促使臧博士和其他科学家研究涉及NK细胞的检查点通路。NK细胞和T细胞一样，在清除多余细胞方面发挥着重要作用。一种名为PVR的癌细胞蛋白质很快引起了他们的注意。“我们意识到，PVR可能是一种非常重要的蛋白质，人类癌症利用它来阻碍免疫系统的攻击，”臧博士说。
PVR蛋白通常在正常组织中不存在或非常缺乏，但在许多类型的肿瘤中都有大量发现，包括结直肠癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌以及髓系白血病和黑色素瘤。此外，PVRs似乎通过与一种叫做TIGIT的检查点蛋白结合来抑制T细胞和NK细胞的活性，从而通过使用针对TIGIT的单克隆抗体来中断TIGIT/PVR通路。目前全球有100多个针对TIGIT的临床试验正在进行中。然而，包括两项大型三期临床试验在内的一些临床研究最近未能改善癌症预后。
同时，发现癌细胞蛋白PVR在NK细胞上有另一个“结合伙伴”:KIR2DL5。“我们假设，PVR抑制NK细胞活性不是通过与TIGIT结合，而是通过与最近发现的KIR2DL5结合，”Zang博士说。为了找到答案，他和他的同事合成了一种针对KIR2DL5的单克隆抗体，并使用该抗体进行了体内外实验。
在JCI的论文中，Zang博士和同事证明了KIR2DL5是人类NK细胞表面常见的检查点受体，PVR癌症蛋白利用它来抑制免疫攻击。在涉及几种人类癌症的人源化动物模型的研究中，研究人员表明，他们的抗KIR2DL5的单克隆抗体——通过阻断KIR2DL5/PVR通路——允许NK细胞有力地攻击和缩小人类肿瘤，并延长动物生存时间(见本文顶部的插图)。Xingxing Zang博士说:“这些临床前发现让我们燃起了希望，认为靶向KIR2DL5/PVR途径是一个好主意，我们开发的单克隆抗体可能是一种有效的免疫疗法。”
Einstein已经提交了KIR2DL5/PVR免疫检查点(包括抗体药物)的专利申请，并有兴趣进一步开发和商业化该技术。
Zang博士此前已开发并申请了10多个免疫检查点抑制剂的专利。其中一种抑制剂目前正在中国进行2期临床试验，涉及数百名晚期实体癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、头颈癌、黑色素瘤、淋巴瘤)或复发/难治性血癌(急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征)患者。另一种免疫检查点抑制剂将于明年开始在美国的癌症临床试验中进行评估。
参考文献:Blockade of the immunosuppressive KIR2DL5/PVR pathway elicits potent human NK cell–mediated antitumor immunity” by Xiaoxin Ren, Mou Peng, Peng Xing, Yao Wei, Phillip M. Galbo Jr., Devin Corrigan, Hao Wang, Yingzhen Su, Xiaoshen Dong, Qizhe Sun, Yixian Li, Xiaoyu Zhang, Winfried Edelmann, Deyou Zheng and Xingxing Zang, 15 November 2022, Journal of Clinical Investigation.
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