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弗朗西斯克里克研究所(Francis Crick Institute)的科学家与Artios合作，已经确定了一种参与DNA修复(POLQ)的酶是如何在癌细胞失去使用一种更常见的DNA修复方法的能力时，对某些癌症的存活变得至关重要。这项工作揭示了POLQ在响应DNA复制应激方面未被重视的作用，为一期临床试验评估在癌症患者中阻断这种酶的效果提供了科学基础。
弗朗西斯克里克研究所(Francis Crick Institute)的科学家与Artios合作，已经确定了一种参与DNA修复(POLQ)的酶是如何在癌细胞失去使用一种更常见的DNA修复方法的能力时，对某些癌症的存活变得至关重要。
这项工作揭示了POLQ在响应DNA复制应激方面未被重视的作用，为一期临床试验评估在癌症患者中阻断这种酶的效果提供了科学基础。
聚合酶(POLQ)是一种DNA修复酶，在许多类型的癌症中选择性上调并高度活跃。研究表明，阻断POLQ可以阻止一些癌细胞修复它们的DNA，最终导致癌细胞死亡。
“POLQ有几个特性，使其成为治疗不同癌症的潜在阿喀琉斯之踵的令人兴奋的目标，”Simon Boulton解释说，他是高级作者、克里克的主要小组组长、Artios的科学联合创始人和科学策略副总裁。“POLQ主要在癌细胞中表达，但在健康细胞中几乎不存在。许多癌症依赖于POLQ修复DNA损伤，这是一种对肿瘤存活非常重要的关键反应。”
当DNA被复制时，组成双螺旋的两条链被分离，每条链都被用作模板合成一个新的双螺旋。然而，这一过程可能出错，并导致诸如DNA间隙形成等错误。有几种类型的DNA修复机制被设计用来修复这些错误，以便复制能够正常继续。
在他们今天(11月30日)在线发表在《分子细胞》杂志上的研究中，科学家们使用实时监测DNA复制的先进成像工具研究了人类癌细胞中DNA间隙是如何修复的。他们发现，POLQ在癌细胞中提供了一种至关重要的修复机制，而癌细胞无法通过一种叫做同源重组的常见方法修复DNA间隙。
POLQ的工作原理是填补DNA的空白，使复制得以继续，癌细胞得以存活。然而，这一过程是有代价的，因为POLQ的空隙填充活动非常容易出错，并导致突变率的增加。
当研究者在同源重组缺乏的细胞中抑制POLQ时。BRCA基因突变)或与称为PARP的DNA修复酶抑制剂结合，DNA间隙积累，导致癌细胞死亡。
目前正在进行一项临床测试POLQ抑制剂的研究。英国和美国的生物技术公司Artios正在进行一期临床试验，以评估一种POLQ抑制剂。
第一作者、克里克大学博士后研究员Ondrej Belan说:“虽然已知同时阻断POLQ和同源重组会阻碍DNA修复，但我们的研究现在为解释这一过程提供了科学基础。对POLQ抑制剂工作原理的这种机制理解将帮助我们探索它们的全部潜力，包括它们可以与什么其他治疗方法结合，以及它们对什么癌症最有效。”
Simon Boulton补充说:“许多癌细胞失去了使用同源重组的能力，例如当参与同源重组的BRCA基因发生突变时，就会依赖于POLQ提供的修复功能。Artios是第一家在临床上针对特定癌症类型测试POLQ抑制剂的公司，我们希望它能更广泛地应用于各种癌症类型。”
POLQ的DNA修复过程容易出错，导致癌细胞的DNA发生变异。研究人员希望，阻断POLQ的药物可以限制突变的多样性，以及它对癌症进化和癌症治疗耐药性发展的影响。
“在癌细胞的基因组成中引入多样性，就更有可能产生有害的特征。这可能是对低氧环境的适应，对治疗的抵抗，或在身体周围扩散的能力，”西蒙博尔顿继续说。“对于医生治疗癌症患者来说，能够减缓癌症突变率和癌症进化(在这个过程中，肿瘤变得更加晚期，往往更难治疗)是一种非常有价值的工具。”
POLQ seals post-replicative ssDNA gaps to maintain genome stability in BRCA-deficient cancer cells
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