在6种神经退行性疾病中发现了共同和独特的细胞特征

时间:2022年12月30日
来源:Alzheimer s & Dementia

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已知一系列复杂的神经退行性疾病会攻击大脑的不同区域,导致严重的认知和运动缺陷。这些(通常是致命的)疾病的综合影响给社会造成了毁灭性的损失。新的见解表明,许多这些痛苦都起源于一系列共同的过程,随着每种疾病的发展,这些过程以不同的方式发挥作用。

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Carol Huseby    

图片:Carol Huseby是亚利桑那州立大学班纳神经退行性疾病研究中心的研究员。    

来源:亚利桑那州立大学生物设计研究所

已知一系列复杂的神经退行性疾病会攻击大脑的不同区域,导致严重的认知和运动缺陷。这些(通常是致命的)疾病的综合影响给社会造成了毁灭性的损失。新的见解表明,许多这些痛苦都起源于一系列共同的过程,随着每种疾病的发展,这些过程以不同的方式发挥作用。

一项新研究中,研究人员观察了六种不同神经退行性疾病的细胞变化:肌萎缩性侧索硬化症或卢伽雷氏病、阿尔茨海默病、弗里德赖希共济失调、额颞叶痴呆、亨廷顿舞蹈症和帕金森病。Carol Huseby是亚利桑那州立大学班纳神经退行性疾病研究中心的一名研究人员。

这项研究采用了一种创新的方法,其中包括对全血中发现的RNA进行机器学习分析。通过比较多种疾病,研究人员可以确定哪些RNA标记出现在几种神经退行性疾病中,哪些是每种疾病所特有的。

ASU-Banner神经退行性疾病研究中心的研究人员Huseby说:“似乎多种神经退行性疾病都有类似的基本功能失调的细胞过程。”“疾病之间的差异可能是发现每种疾病的区域细胞类型脆弱性和治疗靶点的关键。”

该研究使用的血液样本来自一个被称为基因表达综合的公开数据集。这六种神经退行性疾病中的每一种都进行了研究。当机器学习算法梳理数千个基因时,它组装了一组RNA转录本,对每种疾病进行最佳分类,并将数据与健康患者血液中的RNA样本进行比较。

所选的RNA转录本揭示了6种神经退行性疾病的8个共同主题:转录调节、脱颗粒(参与炎症的过程)、免疫反应、蛋白质合成、细胞死亡或凋亡、细胞骨架成分、泛素化/蛋白酶体(参与蛋白质降解)和线粒体复合物(监督细胞中的能量使用)。发现的八种细胞功能障碍与每种疾病的大脑特征中可识别的病理相关。

该研究还发现了每种疾病的罕见转录本,这可能代表了尚未探索的疾病途径。这种疾病特异性异常值可以作为诊断生物标志物的潜在来源进行探索。

例如,虽然突触丢失是所有六种所分析疾病的共同特征,但与剪接体调节现象相关的转录本仅在阿尔茨海默病中被检测到。(剪接体是细胞核中发现的一种蛋白质复合物,对正常的细胞功能至关重要。RNA剪接缺陷与疾病有关。)

对神经退行性疾病的血液生物标志物的研究,再加上使用人工智能的强大统计方法,为研究这些严重疾病打开了一扇新的窗口。在健康和疾病的各个阶段,都可以轻松地对活着的患者进行血液采样,这为早期诊断提供了一种强大的新工具。

根据联合国的数据,如果考虑到所有的神经退行性疾病,全球死亡人数可能超过惊人的10亿人。许多这类疾病的病程漫长而无情,不仅给病人造成严重痛苦,而且给卫生保健系统造成巨大的经济负担。迫切需要早期诊断的新方法、改进的治疗方法和可能的预防方法。

然而,大多数神经退行性疾病一直难以准确诊断,并且顽固地对治疗产生抗药性,包括阿尔茨海默病(AD),这是痴呆症的主要原因。虽然遗传因素确实在AD的发展中发挥作用,但大多数病例被认为是零星的,这意味着潜在的原因尚不清楚。研究中强调的其他三种疾病也是如此:额颞叶痴呆、渐冻症和帕金森病。亨廷顿氏病和弗里德里希氏共济失调似乎是由基因决定的,据说是家族性的。

神经退行性变的信号可在中枢神经和周围血管系统中检测到。这些疾病还可能从其起源地转移到遥远的大脑区域,在那里造成大部分损害。

这项研究描述了由机器学习过程选择的RNA簇或树,揭示了研究中探索的六种神经退行性疾病共同的基因表达模式,以及不同和依赖于疾病的表达谱。机器学习算法创建了数千棵这样的树,并进行了统计比较,以选出与所研究疾病中的已知疾病途径最接近的20组转录本。

这些发现提供了关于可能在启动神经退行性变过程中发挥作用的共同细胞特征的线索。这项研究还提出了令人困惑的问题,即不同的疾病形式最终是如何从这些共同因素发展而来的。

从血液中提取的RNA转录本中,约有1万个基因被表达出来。这种被称为随机森林的机器学习算法对数据进行分类,并将结果与已知与疾病相关的生物途径相关的基因表达谱进行比较。

全血筛查和完整RNA谱检查可以克服许多其他形式的检测的局限性,这些检测通常不太全面,而且昂贵、高侵入性和劳动密集型。相比之下,通过全血进行诊断几乎可以在世界上任何地方以低成本进行。血液结果可以随着时间的推移进行跟踪,为疾病进展提供有价值的窗口。这类研究也可能鼓励新的治疗模式。

结果显示了一种诱人的可能性:多种疾病类型共有的转录变化可能为后来发展成每种不同的大脑疾病提供了最初的种子。导致这些共同因素产生不同疾病和症状的机制,攻击大脑的不同区域,仍然是一个有待解决的中心难题。

未来的研究将探索转录对血细胞以外的神经元的影响,以及为神经退行性疾病发展和进化其独特病理奠定基础的潜在机制。

文章标题

Blood RNA transcripts reveal similar and differential alterations in fundamental cellular processes in Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases


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