超越现有抗癌药物的潜力新多肽

时间:2022年12月30日
来源:Nature Communications

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研究人员认为,这种新方法可能比现有的抗癌药物更有效。

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Numerous Cancer Cells        

  

来自以色列理工学院和东京大学的研究人员已经鉴定出具有潜在抗癌特性的独特肽。

最近发表在《Nature Communications》上的一项研究强调了独特的多肽作为抗癌剂的潜力。肽是由肽键连接的氨基酸短链,因其在癌症治疗中的潜在作用而引起了人们的关注。

与蛋白质通常含有数百种氨基酸不同,多肽最多只含有几十种这样的酸。研究人员发现的环肽专门与泛素蛋白链结合,泛素蛋白通常被用作受损蛋白质的“死亡标签”。受损蛋白质的标记导致它们在蛋白酶体(细胞的“垃圾桶”)中被分解。       

多肽通常含有不超过几十个氨基酸,而蛋白质通常含有数百个。研究人员最近发现的环肽具有特异性结合泛素蛋白链的能力,泛素蛋白链通常被用作受损蛋白质的“死亡标签”。这些标记的蛋白质随后在蛋白酶体中被分解,蛋白酶体是一种负责清除废物的细胞结构。

这项研究是由以色列理工学院舒立克化学学院的Ashraf Brik教授、Ganga B. Vamisetti博士和Abbishek Saha博士,以及以色列理工学院生物学院的Nabieh Ayoub教授和东京大学的Hiroaki Suga教授共同进行的。

泛素系统的发现使三位研究人员获得2004年诺贝尔化学奖,其中包括以色列理工学院Ruth和Bruce Rappaport医学院的杰出教授Aharon Ciechanover和Avraham Hershko。多年来,人们逐渐清楚,泛素系统的活性在一定程度上取决于泛素分子在链中相互连接的位置。例如,在链的第48位(K48)连接泛素导致蛋白质被移除到蛋白酶体,而在第63位(K63)连接泛素导致受损DNA的修复。

近年来,以色列理工学院研究人员开发了一种影响泛素机制的新方法。他们决定尝试直接干预泛素链本身,而不是干扰影响这些机制的酶的活性。基于这种方法,研究人员在之前的工作中开发了环肽,可以结合K48链接的泛素链,防止它们导致受损蛋白质的分解。这种破坏逐渐导致细胞程序性死亡。在同一项研究中,他们假设并证明,当恶性肿瘤中形成这样的事件时,它会杀死癌细胞,从而潜在地保护患者。这一发现于2019年发表在《Nature Chemistry》杂志上,促使一家新创业公司的成立,该公司正在将这一发现推向临床应用。

在目前的研究中,发现了与泛素63位链结合并参与修复受损DNA的环肽。研究人员发现,当连接到这些泛素链上时,这些肽会破坏上述修复机制。这导致受损DNA的积累,并导致细胞死亡。当这种结合在癌细胞中发生时,它也会破坏这些细胞。研究人员认为,这种治疗策略可能比现有的抗癌药物更有效,患者会逐渐对其产生耐药性。

1.Selective macrocyclic peptide modulators of Lys63-linked ubiquitin chains disrupt DNA damage repair by Ganga B. Vamisetti, Abhishek Saha, Yichao J. Huang, Rajeshwer Vanjari, Guy Mann, Julia Gutbrod, Nabieh Ayoub, Hiroaki Suga and Ashraf Brik, 18 October 2022, Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-022-33808-6

2.De novo macrocyclic peptides that specifically modulate Lys48-linked ubiquitin chains by Mickal Nawatha, Joseph M. Rogers, Steven M. Bonn, Ido Livneh, Betsegaw Lemma, Sachitanand M. Mali, Ganga B. Vamisetti, Hao Sun, Beatrice Bercovich, Yichao Huang, Aaron Ciechanover, David Fushman, Hiroaki Suga and Ashraf Brik, 10 June 2019, Nature Chemistry.
DOI: 10.1038/s41557-019-0278-x


     

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