超声波打击肿瘤,还可以激活全身免疫

时间:2022年3月2日
来源:精准医疗趋势

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杜克大学使用超声波打击“肿瘤”,结果提示,M-HIFU联合PD-L1抑制剂治疗原发性肿瘤时,可能有助于减少晚期复发或转移。

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说到超声波,今天我们要介绍一种可以物理杀死肿瘤细胞的超声——高强度聚焦超声(HIFU)。

传统的HIFU (T-HIFU)通过将聚焦的声能转化为热能来杀灭肿瘤细胞。

然而,T-HIFU在治疗癌症[1]中有一定的局限性,如不能完全杀死肿瘤细胞,治疗后期出现耐药(尤其是大肿瘤),不能杀死转移性癌细胞以外的原发肿瘤部位等。

由于上述局限性,杜克大学医学中心Takuya Osada团队一直致力于提高HIFU的治疗效果。他们的努力得到了回报,Osada团队已经开发出一种T-HIFU的替代形式来摧毁肿瘤。Osada团队将其命名为机械高强度聚焦超声(M-HIFU)。

Osada团队前期研究表明,与T-HIFU相比,M-HIFU增加了肿瘤中树突状细胞的积累,表现出更强的抗肿瘤疗效,并降低了转移风险;此外,他们还观察到T细胞浸润增加[2]。然而,为什么M-HIFU能激发更强的抗肿瘤免疫,目前还不清楚。

最近,Osada教授领导的研究团队在著名期刊《癌症免疫治疗杂志[3]》上发表了重要的研究成果,为我们解开了这个谜团。

他们发现,M-HIFU治疗后,肿瘤微环境(TME)中T细胞浸润增加,以及巨噬细胞亚型的切换。

此外,他们还注意到免疫检查点分子如PD-1、PD-L1、LAG-3和TIM-3的上调。

因此,Osada团队进一步研究了M-HIFU和PD-L1抑制剂联合治疗的抗肿瘤作用,他们发现联合治疗可以激活CD8+ T细胞和巨噬细胞,介导强烈的系统性抗肿瘤免疫反应和远处肿瘤生长抑制。

接下来,让我们来看看Osada团队是如何进行这项研究的。

Osada团队首先研究了M-HIFU对不同小鼠乳腺癌模型的治疗效果。他们选择了容易转移和产生耐药性的MM3MG-HER2乳腺癌细胞株[4]。

随后将MM3MG-HER2乳腺癌细胞株皮下接种BALB/c小鼠,再将其分为三组,一组采用M-HIFU处理,另一组采用T-HIFU处理,最后一组不作为对照组。根据荷瘤小鼠的总生存率和肿瘤体积评价M-HIFU的抗肿瘤作用。

实验结果表明,与T-HIFU和未处理组相比,M-HIFU处理的荷瘤小鼠总体生存率更高,肿瘤控制性更强。这一结果也在另外两个乳腺癌模型E0771-OVA和JC-HER3中得到了证实。

为什么M-HIFU如此有效?Osada团队认为,其中一个重要原因是TME的提高。

为了验证这一假设,Osada的团队分析了细胞和基因水平上TME的变化。多色流式细胞术(multicolor flow cytometry)和单细胞测序均显示,M-HIFU治疗后乳腺癌免疫抑制TME逆转:CD4+、CD8+ T、NK细胞数量均增加,CD8+处于激活和增殖状态的T细胞增加;虽然TAMs数量变化不明显,但向M1极化的TAMs数量增加;与此同时,各种免疫检查点(PD-L1、LAG-3)的表达也增加。

考虑到M-HIFU治疗后PD-L1的表达增加,Osada团队提出了第二个问题:M-HIFU和PD-L1抑制剂联合治疗乳腺癌是否有协同作用?

为了回答之前的问题,Osada的团队观察了联合治疗的疗效。本实验仍采用MM3MG-HER2乳腺癌细胞株。

实验分为三组,一组采用PD-L1抑制剂治疗,一组采用M-HIFU治疗,最后一组采用M-HIFU联合PD-L1抑制剂治疗。

实验结果显示,与单一治疗组相比,联合治疗组荷瘤小鼠的总体生存率提高,且肿瘤完全消退的比例最高。

那么联合治疗组的TME是如何改变的呢?多色流式细胞术证实,联合治疗组TME中CD4+、CD8+ T细胞等免疫效应细胞数量增加,其他细胞数量无明显变化。

那么哪种免疫细胞在联合治疗中起主要作用呢?Osada团队使用抗体分别去除CD4+、CD8+ T细胞和NK细胞。

实验结果显示,当CD8+ T细胞去除后,联合治疗的抗肿瘤作用完全消失,说明联合治疗的抗肿瘤作用主要依赖于CD8+ T细胞。

既往实验结果显示CD8+ T细胞在联合治疗中发挥重要作用。Osada团队进一步对乳腺癌小鼠肿瘤组织进行单细胞测序,并将测序重点放在CD8+ T细胞上。

单细胞测序结果显示,联合治疗组CD8+ T细胞中有333个差异表达基因(DEGs),这些基因主要富集在多种免疫激活信号通路中,如I型干扰素介导的信号通路、激活T细胞增殖信号通路等。

因此,联合治疗似乎可以通过调节多种信号通路激活CD8+ T细胞,增强抗肿瘤免疫。

此外,Osada团队在联合治疗组TAM中还发现了335个差异表达基因(DEGs),这些基因主要富集于淋巴细胞迁移、对肿瘤细胞的防御反应以及与细胞外基质/成纤维细胞相关信号通路的相互作用中,这些结果提示,在联合治疗中巨噬细胞积极参与抗肿瘤免疫和超声破坏肿瘤后的组织重塑。

基于乳腺癌易转移的特点,T-HIFU不能杀死原发灶以外的转移性癌细胞。

接下来,Osada团队研究了M-HIFU治疗和联合免疫治疗是否能产生远期效果。

“远期效果”是指局部肿瘤治疗对远处肿瘤的治疗效果。

首先是M-HIFU治疗的远期效果。将MM3MG-HER2乳腺癌细胞株接种于BALB/c小鼠双侧皮下,然后将一侧肿瘤用M-HIFU处理。

实验发现,M-HIFU治疗组对侧未治疗的肿瘤变小,说明M-HIFU -HIFU有较远的作用。

然后尝试更严格、更远的对侧MM3MG-HER2肿瘤接种,然后对一侧肿瘤进行联合治疗,同样,联合治疗组中未处理的对侧肿瘤也变小了,说明联合治疗组具有更强的距离效应。

总的来说,M-HIFU治疗可以使TME中的TAMs重极化,增加T细胞浸润,当M-HIFU与PD-L1抑制剂联合使用时,可以引起全身抗肿瘤免疫反应和远处肿瘤生长抑制。

这些结果提示,M-HIFU联合PD-L1抑制剂治疗原发性肿瘤时,可能有助于减少晚期复发或转移。

这项研究让我们看到M-HIFU治疗的前景,但仍有许多问题需要解决为了真正应用于临床,如如何控制人体的剂量,以及如何处理可能出现的M-HIFU人体副作用等。接下来,让我们拭目以待这种新疗法将如何应用于临床!


1.Sabel MS. Cryo--immunology: a review of the literature and proposed mechanisms for stimulatory versus suppressive immune responses. Cryobiology 2009;58:1–11.

2.Hu Z, Yang XY, Liu Y, et al. Release of endogenous danger signals from HIFU--treated tumor cells and their stimulatory effects on APCs. Biochem Biophys Res Commun 2005;335:124–31.

3.Abe S, Nagata H, Crosby EJ, et al. Combination of ultrasound--based mechanical disruption of tumor with immune checkpoint blockade modifies tumor microenvironment and augments systemic antitumor immunity. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2022;10:e003717.

4.Zhou H, Liu L, Lee K, et al. Lung tumorigenesis associated with erb-B--2 and erb--B--3 overexpression in human erb--B--3 transgenic mice is enhanced by methylnitrosourea. Oncogene 2002;21:8732–40.

Duke University uses ultrasound to hit “tumors” and can also activate systemic immunity.



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