Cell Stem Cell：再生需要专门的肝脏血管识别因子

时间：2022年4月2日

来源：Cell Stem Cell

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威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)的研究人员发现了一种关键的蛋白质，可以诱导该程序构建专门的肝脏血管。这一发现可能导致工程替代肝组织，以治疗常见的肝脏疾病。

人体中有许多类型的血管，它们在功能上彼此不同。在肝脏中，这些血管被组织成以“邮政编码”标记的不同区域，邮政编码由特定蛋白质的表达来指定。肝窦内皮细胞形成一种特化的肝小血管类型，通过与肝细胞(肝脏的主要细胞类型)的相互作用，协调控制炎症和免疫反应、解毒化学物质和产生凝血关键蛋白等关键任务。这些独特的血管还分泌促进肝脏再生的生长因子，从而保护肝脏免受损害和损伤，例如过度饮酒、病毒性肝炎或高脂肪饮食。

在3月31日发表在《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)杂志上的这项研究中，研究人员发现一种名为c- mafa的蛋白质——一种控制大量基因的转录因子类蛋白质的成员——是原始内皮细胞特异性成熟为肝窦血管所必需的。研究人员在实验室中使用这种蛋白质从其他人类内皮细胞中创造出窦状细胞，并表明这些诱导的窦状细胞可以帮助维持肝细胞的健康。

“这些发现将为临床前试验奠定基础，在此试验中，永久受损的血管可以被健康的、工程肝窦细胞取代，以加速再生和修复。”该研究的共同资深作者沙欣·拉菲博士说，他是再生医学部门的负责人，安萨里干细胞研究所的主任，威尔·康奈尔医学院的阿瑟·b·贝尔弗遗传医学教授。新成立的哈特曼治疗器官再生研究所(Hartman Institute for Therapeutic Organ Regeneration)位于拉菲博士的部门内，它将是进一步探索这项研究的医学意义的关键。

据美国疾病控制与预防中心(U.S. Centers for Disease Control and Prevention)的数据，每年至少有数百万美国成年人受到慢性肝病的影响，约有5万人死于慢性肝病。最常见的肝病包括酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝病、乙型和丙型肝炎病毒感染。所有这些都涉及导致纤维化的炎症过程，健康组织逐渐受损，并被纤维化的疤痕样组织所取代，损害肝脏的功能。

“晚期肝病和肝纤维化目前是无法治愈的，除非进行肝脏移植，这是一种昂贵且具有手术挑战性的选择，并不是所有患者都适合，而且由于缺乏合适的供体肝脏，常常无法及时安排。”资深作者罗伯特·施瓦茨博士说，他是威尔·康奈尔医学院消化病学和肝脏病学的医学副教授。“因此，开发新疗法的需求尚未得到满足，比如构建微型肝脏来治疗这些终末期疾病。”

先前的研究表明，肝窦和其他血管内皮细胞可以帮助器官抵抗纤维化，甚至在损伤后部分再生。这反过来也暗示了人工制造这些细胞作为肝疾病细胞疗法的可能性。然而，要做到这一点，生物学家需要了解更多关于这些细胞是如何在肝脏中自然发育的。

在这项新研究中，研究人员追踪了胚胎和新生小鼠肝脏中数万个单个内皮细胞的基因活动，显示了不同类型的肝脏内皮细胞是如何从未成熟的祖细胞中出现的。

“这项全面的分析显示，转录因子c-Maf是一个关键的开关，它控制着肝窦内皮细胞的成熟和发育，使其成为高度独特的血管，以支持肝细胞的日常需求和功能。”该研究的第一作者Jesus Maria博士Gómez-Salinero说，他是拉菲实验室的一名医学讲师。“当我们在内皮细胞中特异性地删除c-Maf时，这导致了窦血管的发育中断，使老鼠的肝脏在受损后更容易纤维化。”

相比之下，迫使人类版本的c-Maf在非特化的人类内皮细胞中变得活跃，导致这些细胞发展出独特的肝窦内皮细胞标记物。研究人员称这些细胞为“诱导肝窦内皮细胞”(iLSECs)。利用复杂的生物信息分析由一组计算生物学家，博士。威尔康奈尔医学院的Franco Izzo, Dan Landau和David Redmond发现，iLSECs已经获得了支持性天然肝窦血管的大部分特征。值得注意的是，这些iLSECs支持肝细胞，使肝细胞长期保持健康和功能，否则它们会在培养皿中死亡。

研究人员正在继续研究这些潜在的治疗性细胞如何在肝脏中发育，以及如何最好地诱导它们在实验室中构建肝脏组织。他们指出，虽然使用iLSECs作为一种注射或注入的细胞疗法来治愈患病的肝脏是一种可能的策略，另一种可能的策略是开发药物来增加天然肝窦内皮细胞的数量，例如通过增加肝脏中c-Maf的活性。另外，iLSECs将来也可以在实验室中构建血管化的肝脏微型器官，以替代受损的肝脏，这是一种潜在的治疗方法，可用于成千上万迫切等待肝移植的肝捐赠者。