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神经发育障碍疾病是一组高度异质性的疾病，表型多样。研究人员在发现FBXW7基因的变异后，注意到一种新的神经发育综合征。
澳大利亚默多克儿童研究所（MCRI）的研究人员近日将一个肿瘤抑制基因与一种新的神经发育障碍疾病联系起来，结束了全世界32个家庭的漫长诊断之旅。这项成果于4月7日发表在《American Journal of Human Genetics》杂志上。
神经发育障碍疾病是一组高度异质性的疾病，表型多样。研究人员在发现FBXW7基因的变异后，注意到一种新的神经发育综合征。这种疾病会导致不同程度的发育迟缓、智力残疾、张力减退和胃肠道问题。
默多克儿童研究所的Sarah Stephenson博士表示，由于FBXW7基因调控细胞周期、细胞生长和存活，研究小组推测，大脑发育过程中的异常细胞增殖可能造成了在患者中发现的各种大脑异常。
“智力障碍/自闭症谱系障碍基因的列表在不断增加，现在又多了FBXW7，这些基因与影响神经系统发育的疾病有关，会导致大脑功能异常，影响患者的情绪、学习能力、自我控制和记忆，”她说。
这项研究采用先进的诊断工具、基因组测序和全球数据共享平台，从7个国家的32个家庭中确定了35名个体。他们的年龄在2到44岁之间，携带新发或遗传的FBXW7基因变异，但这种变异之前从未与神经发育综合征相关联。
几乎所有患者都出现发育迟缓和智力障碍，范围从边缘性到重度不等，62%的患者出现肌张力下降，46%的人存在喂养困难和便秘，23%的人还患有癫痫。大脑成像还详细呈现了影响小脑、神经纤维和白质的潜在结构差异。
研究小组随后在果蝇模型中敲低了该基因的水平，发现它影响果蝇对刺激作出跳跃反应的能力。这支持了FBXW7中的28个变异导致神经发育障碍的观察结果。它也进一步突出了该基因在发育（特别是大脑发育）中的基本作用。
默多克儿童研究所的Tiong Tan教授也是维多利亚临床遗传学服务中心（VCGS）的临床遗传学家。他认为，这些结果凸显了未确诊疾病项目的力量，这些项目多年来一直在利用新的基因组测序技术和国际数据共享与合作，为那些在苦苦寻找答案的儿童和家庭提供诊断服务。
借助这两家机构的研究和临床经验，Rare Diseases Now项目现在为那些经过外显子组测序等基因组检测后仍未确诊的儿童建立了一种新途径。
“神经发育障碍的临床特征千变万化，在某些情况下，若没有基因组工具和相关专业知识，医生往往很难诊断，”Tan教授说。
“这些诊断结果为患者家庭提供了确定性，将为每名患者带来个性化临床护理，并揭示了遗传和生殖风险。这是一种显性疾病，因此患者有50%的机会将其遗传给自己的每个孩子。在诊断后，患者能够决定他们的生育选择。”
Tan教授说，他们计划下一步在人类干细胞中测试这些结果，这些干细胞将在实验室中被改造成脑细胞，以便开展分析，并帮助人们更好地理解疾病状态下的大脑是如何受到影响的。
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Germline variants in tumor suppressor FBXW7 lead to impaired ubiquitination and a neurodevelopmental syndrome
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