保护大脑免受诱发痴呆的异常蛋白质聚集

时间:2022年7月5日
来源:Aging Cell

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阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的定义是,大脑中有毒蛋白质的致病性积累。然而,现在,来自美国国家量子科学与技术研究院的科学家们已经证实,参与细胞蛋白质降解的p62蛋白可以防止毒性低聚tau蛋白在小鼠大脑中的积累,这首次证明了p62在活体模型中的“神经保护”功能。

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p62/SQSTM1, a protein receptor for selective autophagy, plays a neuroprotective role in mouse models of dementia    

美国国家量子科学与技术研究院的研究人员证明,p62蛋白可以消除和防止毒性tau蛋白聚集物的形成以及神经元的炎症和变性    


为了维持细胞内稳态(即平衡状态),细胞进行选择性自噬或不需要的蛋白质的自我降解。自噬受体通过介导靶蛋白的选择来控制这一过程,然后靶蛋白被“清除”。

Tau蛋白在稳定和维持大脑中神经元的内部组织方面发挥着重要作用,在痴呆和阿尔茨海默病等情况下,这种蛋白会在神经元内异常积聚。这种过磷酸化tau蛋白(或tau寡聚物)的积聚会导致痴呆患者大脑中神经元纤维缠结(NFTs)的形成,并最终导致神经元细胞死亡,从而导致痴呆患者神经退行性症状的进展。现在,虽然tau蛋白可以通过选择性自噬降解,但其发生的确切机制仍然是一个谜。

然而,在最近的一项突破中,日本国家量子科学与技术研究所的科学家们所做的一项研究证明了某种基因在其中发挥的关键作用p62 tau寡聚物选择性自噬中的基因。研究小组包括研究人员Maiko Ono和组长Naruhiko Sahara,他们都来自日本国家量子科学与技术研究院的脑功能成像部门。文章发表在Aging Cell。

既往研究报道tau蛋白的异常积累可能是通过p62受体蛋白(一种选择性自噬受体蛋白)被自噬途径选择性抑制的。

Ono说,这种蛋白的泛素结合能力有助于识别有毒蛋白聚集体(如tau寡聚物),然后可以被细胞过程和细胞器降解。  

然而,这项研究的新奇之处在于,它展示了p62在一个活的模型上的“神经保护”作用,这是以前从未做过的。那么,研究人员是如何做到这一点的呢?他们使用了痴呆症小鼠模型。的p62在其中一组小鼠中,基因被删除(或敲除),因此它们不表达p62受体蛋白。

在研究这些小鼠的大脑使用免疫染色和比较生化分析,揭示了一个有趣的图片。在海马体(大脑中与记忆有关的区域)和脑干(协调人体呼吸、心跳、血压和其他自发过程的中心)中发现了神经毒性tau蛋白聚集物p62敲除小鼠(KO)。当我们考虑到这一点以及痴呆症的症状,包括记忆丧失、思维混乱和情绪变化时,这些发现就很有意义了。

核磁共振扫描显示,海马体p62 KO小鼠出现退化(萎缩)和炎症。对他们大脑的尸检评估显示,他们海马体中的神经元损失更大。进一步的免疫荧光研究表明,异常的tau物种聚集可引起细胞毒性,导致神经元炎症和细胞死亡p62 KO小鼠。具体来说,寡聚tau蛋白在大脑中积聚更多p62 KO小鼠。

总的来说,这项研究的发现证明了p62通过消除并阻止大脑中寡聚tau蛋白的聚集,在痴呆模型中发挥了神经保护作用。

在全世界的研究人员都在努力开发治疗痴呆症和其他相关神经退行性疾病的药物之际,这项研究的发现将为tau寡聚物的准确靶向提供重要的证据。全球老龄化人口每年都在增加;因此,需要开发方法,以减缓各种神经退行性疾病的发生和发展也在扩大。这项研究为解决这一需求迈出了积极的一步。

Central role for p62/SQSTM1 in the elimination of toxic tau species in a mouse model of tauopathy”

Maiko Ono, Masaaki Komatsu, Bin Ji, Yuhei Takado, Masafumi Shimojo, Takeharu Minamihisamatsu, Eiji Warabi, Toru Yanagawa, Gen Matsumoto, Ichio Aoki, Nicholas M Kanaan, Tetsuya Suhara, Naruhiko Sahara, Makoto Higuchi, “Aging Cell”, 5 June 2022, DOI: https://doi.org/10.1111/acel.13615


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