Cell子刊:葡萄球菌疫苗失败的原因

时间:2022年7月11日
来源:University of California - San Diego

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研究人员说,他们可能已经找到了葡萄球菌疫苗多次人体临床试验失败的原因:细菌对葡萄球菌太熟悉了。

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一个多世纪以来,科学家们一直在寻找一种有效的疫苗,包括在过去30年里至少15个成功的使用动物模型的临床前研究。然而,在随后所有的人体试验中,这些候选疫苗都失败了。

加州大学圣地亚哥医学院儿科教授、圣地亚哥拉迪儿童医院传染病科主任George Liu博士说:“这是葡萄球菌领域长期以来最神秘的问题之一。这些人体试验都没有成功,科学家们一直在努力寻找原因。”

随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的传播,这个问题变得更加紧迫。MRSA是一种葡萄球菌,对常用来治疗普通葡萄球菌感染的抗生素越来越有耐药性。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是医院和其他医疗机构(如疗养院)内获得感染的主要来源。2022年发表的一项研究估计,2019年,细菌抗菌素耐药性导致全球数千万人感染和120万人死亡,其中MRSA是主要驱动因素。

Liu说:“疫苗是减少健康负担和减少抗生素耐药性的最有效方法。”他指出,儿童接种疫苗和最新的COVID-19疫苗都取得了成功。

在2022年7月7日发表在《细胞宿主与微生物》(Cell Host & Microbe)杂志上的一篇新论文中,资深作者Liu和同事们表示,他们可能已经找到了金黄色葡萄球菌谜题的答案,包括解释疫苗试验迄今为止失败的机制以及克服这一问题的方法。

作者写道,从根本上说,区别在于之前接触过病原体。研究中使用的实验室小鼠经过改造(饲养/饲养/维持),使其不携带特定的目标病原体;他们在接种疫苗前很少或没有接触过金黄色葡萄球菌。

相比之下,人类出生后很快就会接触到金黄色葡萄球菌。在两个月内,一半的婴儿携带了活跃的菌落和大量的抗体来抵御大多数感染。

与第一作者Chih-MingTsai博士(他实验室的一名项目科学家)和其他人一起,Liu假设,虽然实验室小鼠之前没有接触过金黄色葡萄球菌,因为它们是全新的疫苗,所以对潜在的疫苗反应良好,但人类的疫苗不能起作用,因为金黄色葡萄球菌已经进化出防御机制来抵御治疗性攻击。

Tsai说:“在实验室小鼠身上制造葡萄球菌疫苗似乎很容易,因为它们很少看到金黄色葡萄球菌,但人类在生命的最初几周就暴露在葡萄球菌中,为了共存,葡萄球菌似乎制定了许多策略,使我们的免疫反应对它们无效。”

“如果鼠在接种疫苗前感染了葡萄球菌,我们认为候选疫苗可能不起作用。”

为了验证他们的假设,Liu, Tsai和合著者进行了一系列实验,模拟了最大的失败的人类葡萄球菌疫苗试验之一,该试验针对的是金黄色葡萄球菌使用的IsdB蛋白获得所需的铁来发挥功能。

在未接触正常葡萄球菌的小鼠中,IsdB疫苗发挥了作用,产生了针对整个蛋白质的抗体,破坏了细菌的功能。但在之前接触过葡萄球菌的小鼠中,疫苗只产生针对IsdB蛋白未受保护部分的抗体,使细菌功能不受损害。随后的助推器主要放大无效抗体反应,使问题复杂化,无效抗体与任何现有的保护性抗体竞争。

当研究人员试图将人类IsdB抗体与疫苗产生的保护性抗体混合时,后者停止了工作。“我们推测,如果我们可以只接种针对IsdB的保护性成分的疫苗,我们可能能够防止不良免疫反应记忆的抑制,”Tsai说。

事实上,这就是科学家们所发现的:当他们仅针对IsdB蛋白的保护性成分给小鼠接种疫苗时,这些动物得到了有效的保护,即使它们之前接触过金黄色葡萄球菌。

Liu说,结合其他实验,这些发现表明,病原体的错误记忆及其相应的免疫反应可能是葡萄球菌疫苗在人体试验失败的原因。

他说:“甚至有可能同样的原理也可以解释为什么许多其他难以生产的疫苗都失败了。如果我们被证明是正确的,一种有效的葡萄球菌疫苗可能离我们不远了。”



Chih-Ming Tsai, J.R. Caldera, Irshad A. Hajam, Austin W.T. Chiang, Chih-Hsiung Tsai, Haining Li, María Lázaro Díez, Cesia Gonzalez, Desmond Trieu, Gislâine A. Martins, David M. Underhill, Moshe Arditi, Nathan E. Lewis, George Y. Liu. Non-protective immune imprint underlies failure of Staphylococcus aureus IsdB vaccine. Cell Host & Microbe, 2022



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