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长期以来，科学家们一直试图将基因工程细菌引入肠道来治疗疾病。在过去，这些尝试主要集中在改造常见的实验室菌株大肠杆菌，这种菌株无法与适应宿主的本地肠道细菌竞争。现在，来自加州大学圣地亚哥分校的一组研究人员成功地从人类和小鼠肠道微生物群中收集了大肠杆菌，并表明它们有治疗糖尿病等疾病的潜力。他们的发现将发表在8月4日的《细胞》杂志上。
长期以来，科学家们一直试图将基因工程细菌引入肠道来治疗疾病。过去，这些尝试集中在设计常见的实验室大肠杆菌菌株，但这些菌株无法与非常适应宿主的天然肠道细菌竞争。现在，来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校的一组研究人员成功地改造了从人类和小鼠肠道微生物组中收集的大肠杆菌，并表明它们具有治疗糖尿病等疾病的潜力。他们的发现于 8 月 4 日发表在《细胞》杂志上。
“我只能对非本地细菌说祝你好运。肠道微生物组是非常动态的，并且在不断变化，这让非本地细菌变得更加困难，”加州大学圣地亚哥分校健康中心的胃肠病学家和该论文的高级研究员 Amir Zarrinpar 说。 “对于以前从未在哺乳动物体内生活过的细菌来说，现在进入肠道微生物群落是一个挑战，所有这些恶劣的条件都旨在防止细菌入侵者占据上风。”
该小组通过直接工程化从宿主收集的大肠杆菌来设计解决此问题的方法。 “我们体内的细菌特别适合我们每个人：我们吃的食物种类，我们身体经历或诱发的常见压力，以及我们的遗传背景，”Zarrinpar 说。 “这种不断波动的环境是他们的常态。”这对原生细菌来说是一个很大的优势，使它们成为工程的理想候选者。
“我们已经将这些细菌改造成了可以生活在我们的微生物组中并可能生产药物的工厂，”Zarrinpar 说。 “我们知道大肠杆菌可以吸收致病基因并引起疾病，现在我们才意识到，如果我们将一个有益基因放入其中，它可以帮助我们治疗慢性疾病，甚至可能治愈其中的一些疾病。”
该团队首先从宿主身上采集粪便样本并提取大肠杆菌进行进一步改造。 “我们对细菌说：嘿，我们会给你一个新的超级大国，你甚至可能无法从中受益，但我们会让你回到你赖以生存的环境中，”Zarrinpar 说。
该团队赋予这些特定细菌的超能力是一种称为胆盐水解酶 (BSH) 的蛋白质。在对小鼠进行一次治疗后，在小鼠的整个肠道中都发现了带有 BSH 的大肠杆菌，并且它们在宿主的整个生命周期中都保留了 BSH 活性。该小组还表明，BSH 活性能够对小鼠的糖尿病进展产生积极影响。
与使用非本地实验室工程细菌菌株的类似处理相比，这是一个显著的改进，其中通常需要不止一种处理。并且这些工程细菌在宿主肠道中停留的时间与 Zarrinpar 教授团队确定的原生大肠杆菌方法相比几乎没有或始终如一。
除了成功地影响小鼠的糖尿病之外，该小组还能够对从人类肠道中提取的大肠杆菌进行类似的修饰。
虽然他们已经证明了实质性的成果，但工程原生细菌带来了另一组挑战。 “原生细菌对修饰具有很强的抵抗力；这是它们与生俱来的防御机制的一部分，”Zarrinpar 说。他们的数据表明，将基因插入天然细菌的成功率比实验室菌株细菌低 100 倍左右，但 Zarrinpar 和他的团队正在优化这一过程。 “现在有许多新的基因工程工具可以让我们更有效地改造这些细菌，”Zarrinpar 说。
该小组正计划使用这项技术来寻找治疗更多疾病的方法。 “我们的梦想很大，”Zarrinpar 说，“这项技术可能会打开微生物组疗法的应用新大门，影响不同的慢性和遗传疾病。”
原文标题：
Intestinal Transgene Delivery with Native E. coli Chassis Allows Persistent Physiological Changes
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