Cell Rep:致癌基因如何调节前列腺癌的遗传变异

时间:2022年9月29日
来源:Cell Reports

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来自伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所(BCI)、意大利基因组医学研究所和米兰大学的研究人员发现,一种致癌基因在控制前列腺癌遗传变异的重要遗传过程中发挥了新的作用。

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来自伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所(BCI)、意大利基因组医学研究所和米兰大学的研究人员发现,一种致癌基因在控制前列腺癌遗传变异的重要遗传过程中发挥了新的作用。

这些发现发表在《细胞报告》上,揭示了该基因如何影响前列腺癌基因变异的产生,这些基因变异可能预测疾病复发,并代表了提高患者生存率的新药靶点。

该研究的共同资深作者Prabhakar Rajan博士说:“前列腺癌是世界上最常见的男性癌症,也是男性癌症相关死亡的主要原因。它的基因组成非常多变,这使得诊断和治疗非常棘手,因为没有一种万能的治疗方法。了解基因变异的驱动因素将有助于我们更好地了解这种疾病,并改进治疗方法。”

选择性剪接是一种通过重组基因片段来创造不同基因密码组合的过程,这种组合被称为“剪接变体”,它提供了制造蛋白质的指令。通过选择性剪接,单个基因可以编码多种不同的蛋白质,这些蛋白质在细胞中以不同的水平表达并具有不同的功能。

选择性剪接是正常细胞内调节基因表达、产生遗传和蛋白质多样性的重要过程;然而,在包括前列腺癌在内的许多癌症类型中,它都被破坏了。

在这项研究中,研究小组发现,致癌基因FOXA1是前列腺癌中选择性剪接的关键调控因子,可能控制剪接变异的产生,而剪接变异会影响疾病复发和患者生存。

FOXA1微调前列腺癌的选择性剪接

FOXA1是一种被称为先驱转录因子的蛋白质。转录因子可以选择DNA中哪些基因被转录到细胞内制造蛋白质的指令中,以及转录的速率。作为一个先驱因子,FOXA1打开DNA以便与不同的转录因子结合。FOXA1的改变被发现驱动了前列腺癌的发生和发展。

通过评估细胞系模型和前列腺癌的原发性病例中的替代剪接,研究小组发现,高水平的FOXA1限制了对癌细胞有功能益处的剪接变体的遗传多样性。研究显示FOXA1偏爱细胞内高水平表达的剪接变异,而沉默表达水平低的剪接变异,从而减少前列腺癌剪接的变异性。

Rajan博士说:“这一独特的发现从未被用于替代剪接的控制者,这可能意味着FOXA1引导前列腺癌细胞以一种可能对患者有害的特定方式行动。”

该研究的共同资深作者、米兰大学副教授、意大利基因组医学研究所组长Matteo Cereda教授补充说:“我们首次表明,转录调控的早期参与者也负责替代剪接的微调。”

潜在的新治疗目标

为了确定foxa1控制的选择性剪接是否对患者生存有影响,研究小组分析了300多名原发性前列腺癌患者的临床数据,这些数据可通过癌症基因组图谱获得。

尽管高水平的FOXA1减少了剪接的变异性,研究小组发现FOXA1增强了剪接变异的遗传片段的包含,而剪接变异是前列腺癌复发的重要标志。通过使用前列腺癌细胞系,研究小组发现,在由FOXA1控制的FLNA基因的剪接变体中包含一个特定的遗传片段,可使前列腺癌细胞获得生长优势,从而可能推动早期疾病复发。

Rajan博士说:“这项研究说明了我们如何利用基因组学的力量,在如何控制前列腺癌的遗传变异方面做出重要的科学发现。”我们希望我们的发现能够通过识别更精确的疾病复发标志物和新的潜在药物靶点来产生临床影响。”

该团队现在想进一步测试他们已经确定的与癌症复发有关的剪接变异是否在预测现实中的疾病复发方面有用,并进行实验以确定靶向这些基因是否可以代表治疗前列腺癌的新方法。

Rajan博士在这项研究中的工作得到了英国癌症研究中心、巴茨慈善机构、兰花慈善机构、英国皇家外科学院和泌尿学基金会的资助。

Cereda教授在这项研究上的工作得到了AIRC、圣保罗大学基金会和Piemontese sul Ricerca Fondazione del Piemonte per l’肿瘤学基金会的资助。


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