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在约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心的一项新研究中，研究人员描述了肾癌肿瘤形成的一种新的机制。
Tsc2缺失的小鼠肾肿瘤TFEB/TFE3核定位增加
在约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的一项新研究中，研究人员描述了一种由雷帕霉素复合体1 (mTORC1)信号通路的机制靶点过表达导致结节性硬化症复合体(TSC)肿瘤抑制基因缺失所驱动的肾癌肿瘤形成的新机制。他们的发现为一些最具侵略性的肾细胞癌指明了潜在的治疗靶点。
通过mTOR的非对抗信号-过度活性-可能导致调节细胞生长和扩散的分子家族的异常激活，也称为致癌转录因子，特别是小眼畸形转录因子基因家族(MiTF)。
该研究结果发表在11月10日的《Nature Communications》杂志上。
泌尿生殖癌症专家和研究负责人Tamara Lotan博士研究胚胎发育和癌症中的mTOR信号超过十年。虽然mTOR因其在调节细胞分裂和生长中的作用而成为许多癌症研究的焦点，但其促进癌症的机制尚不完全清楚，Lotan说。
Lotan说:“多年来，人们一直认为mTOR信号直接抑制了与小眼球病（microphthalmia）相关的转录因子TFEB和TFE3的活性，使它们远离细胞核，无法激活转录。然而，矛盾的是，我们发现TFEB和TFE3实际上是在异常连续的mTOR信号下游被激活的。”
mTOR蛋白在癌细胞磷酸化中很重要，或激活参与细胞周期的蛋白质，包括细胞死亡、DNA修复等。持续激活的mTOR信号在肾脏和其他类型的肿瘤中很常见，这些肿瘤易于失去肿瘤抑制基因TSC1或TSC2。
“对这些机制的更好理解使这项工作特别有趣，”Kaushal Asrani说，他是Lotan实验室的研究助理。“我们已经知道了一段时间，有一些肾脏和软组织肿瘤的亚群可能是由过度活跃的mTOR信号或直接激活TFEB和TFE3的其他遗传改变引起的，但这些分子事件是如何联系在一起的，这是一个谜。这项工作表明，在所有情况下，统一的机制是TFEB和TFE3的激活。”
这些转录因子在响应细胞营养物质如氨基酸时通常是失活的。在实验室实验中，Asrani发现这种依赖氨基酸的TFEB和TFE3调控实际上在TSC缺失的肾肿瘤细胞中被抑制，导致它们过度活跃。TFEB和TFE3的联合损失足以降低持续mTOR信号通路下肿瘤的生长。
Lotan说，这些新发现为肾细胞癌研究提供了信息，同时也提高了对其他癌症的认识，包括胰腺癌和黑色素瘤皮肤癌。
她希望这些发现可能会为mTOR过度活跃的肾癌提供新的靶向治疗方法，这将是正在进行的研究的重点。
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