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一项新的研究挑战了现有的观点，即大脑中β淀粉样蛋白(Aβ)的积累与阿尔茨海默病无关。
上一篇内容: Nature：阿尔茨海默症研究突破！首次关联一个新治疗靶点
南加州大学莱昂纳德·戴维斯老年学学院的一项新研究挑战了现有的观点，即大脑中β淀粉样蛋白(Aβ)的积累与阿尔茨海默病无关。
为了探索人类大脑中Aβ的水平，研究人员分析了健康大脑和痴呆症患者大脑的组织样本。越严重的阿尔茨海默病病例，Braak分期评分越高，Braak分期评分是衡量阿尔茨海默病病理迹象在大脑中的广泛程度的指标。
分析显示，认知健康的老年人大脑中可溶性非纤原性淀粉样蛋白的含量与阿尔茨海默病患者相似。但是，正如研究人员所预期的那样，阿尔茨海默病患者的大脑中有更多的不溶性Aβ原纤维，这种淀粉样蛋白的形式聚集在一起形成疾病中可见的“斑块”，该研究的第一作者、南加州大学伦纳德·戴维斯学院的博士后研究员Max Thorwald说。
“虽然淀粉样蛋白的积累与阿尔茨海默氏症相关的神经退行性变有关，但我们对这种蛋白质与正常大脑衰老的关系知之甚少，”该研究的资深作者、南加州大学伦纳德·戴维斯学院老年神经生物学ARCO/William F. Kieschnick主席Caleb Finch教授说。
Finch和Thorwald说，这一发现挑战了简单地拥有大量的淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的潜在原因的观点。相反，可溶性Aβ的增加可能是大脑中与衰老有关的普遍变化，而不是阿尔茨海默氏症所特有的，而淀粉样纤维蛋白水平较高似乎是大脑健康状况较差的更好指标。
Thorwald说，阿尔茨海默氏症不仅仅是Aβ蛋白的产生增加，更重要的问题可能是有效清除蛋白质和避免形成斑块的淀粉样纤维蛋白的能力下降。
Thorwald说:“这些发现进一步支持使用聚集的或纤维状的淀粉样蛋白作为阿尔茨海默病治疗的生物标志物。淀粉样蛋白加工发生的部位可用于加工的前体和酶较少，这可能表明去除淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的关键问题。”
淀粉样蛋白水平的增加发生在成年早期，不同的大脑区域有所不同。他补充说，进一步的研究，包括那些研究可能分解淀粉样蛋白的药物的研究，应该结合正电子发射断层扫描(PET)成像，对健康个体和广泛年龄的阿尔茨海默病患者进行成像，以确定淀粉样蛋白加工和去除在大脑中如何以及在哪里随着时间的推移发生变化。
Thorwald说:“在人类大脑衰老过程中，大脑额叶皮层比小脑产生更多的淀粉样蛋白，这与他们晚年的阿尔茨海默氏症相关病理相吻合。未来的项目应该在认知正常和阿尔茨海默病患者的生命过程中检测淀粉样蛋白，通过调节淀粉样蛋白加工或通过目前用于阿尔茨海默病治疗临床试验的单克隆抗体去除淀粉样蛋白。”
单克隆抗体治疗lemanecab在临床试验中被观察到可以减少Aβ斑块，最近获得了FDA的批准，因为它有减缓阿尔茨海默氏症患者认知能力下降的潜力，但结果值得进一步仔细研究长期影响，Finch说。
他说:“Lecanemab显然可以减少纤原性淀粉样蛋白。然而，我们担心的是主要的副作用，包括脑肿胀和出血，这些副作用比对照组多100%，具有未知的延迟或潜在影响。”
了解更多关于大脑如何处理和清除Aβ等蛋白质的知识，可以为研究阿尔茨海默病及其病因提供重要的见解。Finch指出，很少有痴呆病例与淀粉样斑块或聚集的Aβ蛋白团一起发生，这是受影响患者大脑中唯一的病理。相反，大多数病例表现出更复杂的组织异常，从额外类型的蛋白质积累到大脑中的小出血:“衰老的大脑是一个（关系复杂的）丛林。”
延伸阅读：《Nature》阻止衰老——增强免疫细胞提高大脑废物的清除
Max A. Thorwald, Justine Silva, Elizabeth Head, Caleb E. Finch. Amyloid futures in the expanding pathology of brain aging and dementia. Alzheimer's & Dementia, 2022; DOI: 10.1002/alz.12896
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