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研究人员已经从人类诱导多能干细胞(iPSCs)中创造出第一批高度成熟的神经元，这一壮举为神经退行性疾病和创伤性损伤的医学研究和潜在移植治疗开辟了新的机会。
图片:人类神经元(红、绿、蓝染色)在快速移动分子(左)或传统层粘连蛋白(右)的涂层上生长72小时的荧光图像。神经元在高度可移动的涂层上均匀地附着和扩散，但在层粘连蛋白涂层上仍然聚集在一起。
摘要
通过在带有“跳舞分子”的涂层上培养人类诱导的多能干细胞来源的神经元，研究人员创造了成熟的神经元
这些神经元表现出更强的功能成熟度，突触信号、电活动和分支增强，存活率提高，并且没有聚集在一起
这些神经元可以移植到脊髓损伤或神经退行性疾病患者体内，以替代丢失或受损的神经元
通过提高人类神经元的年龄，研究人员可以在相对简单和经济有效的细胞培养中研究成人发病的疾病
西北大学领导的研究人员从人类诱导多能干细胞(iPSCs)中创造了第一个高度成熟的神经元，这一壮举为神经退行性疾病和创伤性损伤的医学研究和潜在移植治疗开辟了新的机会。
虽然之前的研究人员已经将干细胞分化为神经元，但这些神经元是功能不成熟的神经元，类似胚胎或出生后早期的神经元。目前的干细胞培养技术所获得的成熟有限，降低了它们在神经退行性疾病研究中的潜力。
这项研究将于1月12日发表在Cell Stem Cell杂志上．
为了创造成熟的神经元，研究小组使用了“跳舞分子（dancing molecules）”，这是西北大学教授Samuel I. Stupp去年引入的一项突破性技术。研究小组首先将人类iPSCs分化为运动神经元和皮层神经元，然后将它们置于含有快速移动的舞蹈分子的合成纳米纤维涂层上。
丰富的神经元不仅更成熟，还表现出增强的信号传递能力和更强的分支能力，这是神经元相互之间进行突触接触所必需的。而且，与典型的干细胞来源的神经元倾向于聚集在一起不同，这些神经元没有聚集，使它们不那么具有挑战性。
研究人员认为，随着进一步的发展，这些成熟的神经元可以移植到患者体内，作为脊髓损伤以及神经退行性疾病(包括肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森病、阿尔茨海默病或多发性硬化症)的一种有前途的治疗方法。
成熟神经元也为研究神经退行性疾病，如渐冻症和其他年龄相关疾病提供了新的机会 模型。通过提高细胞培养中神经元的年龄，研究人员可以改进实验，以更好地了解晚发性疾病。
该研究的共同通讯作者、西北大学的Evangelos Kiskinis说:“这是我们第一次能够通过将人类ipsc衍生神经元镀在合成基质上来触发它们的高级功能成熟。”“这很重要，因为有许多应用需要研究人员使用纯化的神经元种群。大多数基于干细胞的实验室使用小鼠或大鼠神经元与人类干细胞来源的神经元共同培养。但这并不能让科学家们研究人类神经元中发生了什么，因为你最终要研究的是老鼠和人类细胞的混合物。”
“当你有一个iPSC，你设法将其变成一个神经元，它将是一个年轻的神经元，但是，为了让它在治疗意义上有用，你需要一个成熟的神经元。否则，这就像让一个婴儿去完成一项需要成年人才能完成的功能。我们已经证实，用纳米纤维包裹的神经元比其他方法更成熟，成熟的神经元更能建立对神经元功能至关重要的突触连接。”
同步“舞蹈”能力
为了培育成熟的神经元，研究人员使用特殊的纳米纤维，这种材料是Stupp实验室开发的一种潜在的急性脊髓损伤治疗方法。在之前发表在《科学》杂志上的研究中，研究人员发现了如何调节分子的运动，这样它们就可以找到并正确地与不断移动的细胞受体接触。通过模仿生物分子的运动，合成材料可以与细胞交流。
研究的一个关键创新是发现如何控制纳米纤维中超过10万个分子的集体运动。因为人体内的细胞受体可以以极快的速度移动——有时以毫秒的时间尺度移动——它们成为难以击中的移动目标。
“想象一下，把一秒钟分成1000个时间段。这就是受体的移动速度。这些时间表如此之快，以至于难以把握。”
在这项新的研究中，Stupp和Kiskinis发现，纳米纤维被调整为含有最活跃分子的分子，从而导致神经元的增强程度最高。换句话说，在更动态的涂层上培养的神经元——本质上是由许多纳米纤维组成的支架——也是最成熟的神经元，最不可能聚集，具有更强的信号传递能力。
Stupp说:“我们认为这是可行的，因为受体在细胞膜上移动得非常快，我们支架的信号分子也移动得非常快。”“他们更有可能同步。如果两个舞者不同步，配对就行不通。通过非常具体的空间接触，受体被信号激活。也有可能是我们快速移动的分子增强了受体的运动，从而帮助它们聚集在一起，从而有利于信号传递。”
具有ALS特征的神经元为研究该疾病提供了新的窗口
Stupp和Kiskinis相信他们的成熟神经元将为研究与衰老相关的疾病提供见解，并成为在细胞培养中测试各种药物疗法的更好候选。利用这种会跳舞的分子，研究人员能够使人类神经元的年龄大大延长，使科学家能够研究神经退行性疾病的发病。
作为研究的一部分，Kiskinis和他的团队从一名ALS患者身上提取了皮肤细胞，并将其转化为患者特异性的iPSCs。然后，他们将这些干细胞分化为运动神经元，这是这种神经退行性疾病的细胞类型。最后，研究人员在新型合成涂层材料上培养神经元，以进一步开发ALS特征。这不仅为Kiskinis提供了一个研究渐冻症的新窗口，这些“渐冻症神经元”也可以用来测试潜在的治疗方法。
“我们第一次能够在干细胞来源的ALS患者运动神经元中看到成人发病的神经蛋白聚集。这对我们来说是一个突破，”Kiskinis说。“目前还不清楚聚集是如何引发这种疾病的。这是我们希望第一次找到的答案。”
希望将来能治疗脊髓损伤，神经退行性疾病
在未来，ipsc衍生的成熟增强神经元也可以移植到脊髓损伤或神经退行性疾病患者体内。例如，医生可以从患有ALS或帕金森病的患者身上提取皮肤细胞，将它们转化为iPSCs，然后在涂层上培养这些细胞，以创造健康的、功能强大的神经元。
将健康的神经元移植到患者体内可以替代受损或丢失的神经元，有可能恢复失去的认知或感觉。而且，由于最初的细胞来自患者，新的ipsc衍生神经元将在基因上与患者匹配，从而消除了排斥反应的可能性。
Kiskinis说:“细胞替代疗法对ALS这样的疾病来说非常具有挑战性，因为脊髓移植的运动神经元需要将它们的长轴突投射到周围的适当肌肉部位，但对帕金森病来说可能更直接。”“无论如何，这项技术都将是革命性的。”
Stupp说:“从病人身上提取细胞，将它们转化为干细胞，然后分化成不同类型的细胞是可能的。”“但这些细胞的产量往往很低，实现适当的成熟是一个大问题。我们可以将我们的涂层集成到大规模制造患者来源的神经元，用于细胞移植治疗，而不会产生免疫排斥反应。”
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