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肠道细菌可以影响大脑健康，根据一项对小鼠的研究，这些小鼠在遗传上易于患上阿尔茨海默氏症样的脑损伤。这项研究表明，肠道细菌产生的化合物会影响免疫细胞的行为，包括大脑中可能导致神经退行性变的化合物。这一发现为治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病提供了一种新方法。
越来越多的证据表明，通常生活在我们肠道中的数万亿微生物，即所谓的肠道微生物群，对我们的身体功能有着深远的影响。这种微生物群落的成员产生维生素，帮助我们消化食物，防止有害细菌的过度生长，调节免疫系统，还有其他好处。现在，据圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员称，一项新的研究表明，肠道微生物群在我们的大脑健康中也起着关键作用。
这项在小鼠身上进行的研究发现，肠道细菌（部分是通过产生短链脂肪酸等化合物）影响全身免疫细胞的行为，包括大脑中的免疫细胞，这些细胞会损害脑组织，加剧阿尔茨海默病等疾病的神经退行性变。这项研究结果发表在1月13日的《科学》杂志上，为重塑肠道微生物群作为预防或治疗神经退行性疾病的一种方法开辟了可能性。
资深作者David M. Holtzman医学博士、Barbara Burton和David M. Holtzman博士说:“我们给年轻小鼠服用抗生素仅一周，我们看到它们的肠道微生物群、免疫反应以及与一种叫做tau的蛋白质有关的神经变性的程度随着年龄的增长而发生了永久性变化。令人兴奋的是，操纵肠道微生物群可能是一种对大脑产生影响的方式，而无需直接向大脑中植入任何东西。”
越来越多的证据表明，阿尔茨海默病患者的肠道微生物群可能与健康人不同。但目前尚不清楚这些差异是疾病的原因还是结果，或者两者都是，也不清楚改变微生物组可能对疾病的进程产生什么影响。
为了确定肠道微生物组是否可能发挥因果作用，研究人员改变了易患阿尔茨海默病样脑损伤和认知障碍小鼠的肠道微生物组。这些小鼠经过基因改造，表达了一种突变形式的人脑蛋白质tau，这种蛋白质在9个月大时积累并导致神经元损伤和大脑萎缩。他们还携带了人类APOE基因的一个变体，这是阿尔茨海默病的主要遗传风险因素。携带一个APOE4变体拷贝的人比携带更常见的APOE3变体的人患这种疾病的可能性高3到4倍。
除了Holtzman，研究团队还包括肠道微生物组专家和合著者Jeffrey I. Gordon博士，文章一作Dong-Oh Seo博士等。
这种转基因小鼠从出生起就在无菌条件下饲养时，它们没有获得肠道微生物群，并且它们的大脑在40周龄时比拥有正常小鼠微生物群的小鼠大脑受损要小得多。
当这些小鼠在正常的非无菌条件下饲养时，它们发育出正常的微生物群。然而，在两周龄时服用一个疗程的抗生素，永久性地改变了它们微生物群中的细菌组成。对于雄性小鼠，它还减少了40周龄时明显的脑损伤。研究人员说，与携带高风险APOE4变异的雄性小鼠相比，携带APOE3变异的雄性小鼠体内微生物群变化的保护作用更为明显，这可能是因为APOE4的有害作用抵消了部分保护作用。抗生素治疗对雌性小鼠神经退行性变无显著影响。
Holtzman说:“通过对脑肿瘤、正常大脑发育和相关课题的研究，我们已经知道，男性和女性大脑中的免疫细胞对刺激的反应非常不同。因此，当我们操纵微生物组时，我们看到了反应的性别差异，这并不太令人惊讶，尽管很难说这对患有阿尔茨海默病和相关疾病的男性和女性究竟意味着什么。”
进一步的实验将三种特定的短链脂肪酸——由某些类型的肠道细菌代谢产生的化合物——与神经退行性疾病联系起来。这三种脂肪酸在因抗生素治疗而改变肠道微生物群的小鼠中都很缺乏，在没有肠道微生物群的小鼠中也检测不到。
这些短链脂肪酸似乎通过激活血液中的免疫细胞来引发神经退行性变，这反过来又以某种方式激活了大脑中的免疫细胞，从而损伤脑组织。当没有微生物组的中年小鼠被喂食这三种短链脂肪酸时，它们的大脑免疫细胞变得更活跃，它们的大脑显示出更多tau相关损伤的迹象。
“这项研究可能为微生物组如何影响tau介导的神经退行性疾病提供了重要的见解，并表明改变肠道微生物的治疗可能会影响神经退行性疾病的发作或进展”。
这些发现为预防和治疗神经退行性疾病提供了一种新方法，即通过抗生素、益生菌、专门的饮食或其他手段来改变肠道微生物群。
“我想知道的是，如果你拿着遗传上注定会患上神经退行性疾病的小鼠，在动物开始出现损伤迹象之前操纵微生物组，能减缓或预防神经退行性疾病吗?”Holtzman问道。“这相当于在一个认知能力仍然正常但处于受损边缘的中年晚期开始治疗。如果我们能在神经退行性变开始明显之前，在这类遗传致敏的成年动物模型上开始治疗，并证明它是有效的，那可能是我们可以在人类身上测试的良方了。”
Journal Reference:
Dong-oh Seo, David O’Donnell, Nimansha Jain, Jason D. Ulrich, Jasmin Herz, Yuhao Li, Mackenzie Lemieux, Jiye Cheng, Hao Hu, Javier R. Serrano, Xin Bao, Emily Franke, Maria Karlsson, Martin Meier, Su Deng, Chandani Desai, Hemraj Dodiya, Janaki Lelwala-Guruge, Scott A. Handley, Jonathan Kipnis, Sangram S. Sisodia, Jeffrey I. Gordon, David M. Holtzman. ApoE isoform– and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Science, 2023; 379 (6628) DOI: 10.1126/science.add1236
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