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以色列特拉维夫大学的Ran Elkon和Ruth Ashery-Padan及其同事1月17日在开放获取期刊《公共科学图书馆生物学》上发表的一项新研究表明，将基因调控位点与疾病相关位点的图谱结合，发现了成人发病黄斑变性(AMD)的一个新的遗传风险因素。这一发现促进了对成年人视力损害的主要原因的理解。
用抗发育转录因子Lhx2(红色)和Otx2(绿色)抗体标记的胚胎小鼠眼杯(E14.5)和用抗MITF(红色)和ZO-1(绿色)抗体标记的培养的人视网膜色素上皮(RPE)的复合物。
根据1月17日发表的一项新研究，将基因调控位点与疾病相关位点的图谱结合起来，发现了成人黄斑变性(AMD)的一个新的遗传风险因素。这一研究由以色列特拉维夫大学的Ran Elkon和Ruth Ashery-Padan及其同事共同完成。这一发现促进了对成年人视力损害的主要原因的理解。
AMD是由视网膜色素上皮(RPE)功能障碍引起的，RPE是夹在接受光的感光细胞和滋养视网膜的绒毛膜之间的一层组织。由于RPE在AMD中的核心重要性，作者开始探索一种名为LHX2的转录因子(一种调节特定基因的蛋白质)，基于团队对小鼠突变体的分析，LHX2是RPE发展的核心。他们在来自人类干细胞的RPE中敲除了LHX2的活性，发现大多数受影响的基因都下调了，这表明LHX2的作用可能是转录激活剂，与基因组上的调控位点结合以增加其他基因的活性。
作者发现，一种名为OTX2的受影响基因与LHX2合作，调节RPE中的许多基因。通过绘制OTX2和LHX2可以结合的基因组位点，他们发现68%与LHX2结合的位点也与OTX2结合(总共864个位点)，这表明它们可能共同促进参与RPE发育和功能的大量基因的活性。
寻找可能导致疾病的基因的一种常用方法是进行全基因组关联研究(GWAS)，该研究确定了与疾病同时发生的个体之间的基因组序列差异(称为单核苷酸多态性，或SNPs)。以前在AMD中已经做过许多这样的研究。然而，GWAS本身并不能揭示因果机制。在这里，作者将他们的LHX2/OTX2结合数据与GWAS数据进行了比较，以了解影响转录因子结合的变化，从而可能导致疾病。
其中一个这样的结合位点位于TRPM1基因的启动子区域内，该基因之前与AMD有关，并发现该位点的序列变异改变了LHX2的结合强度;所谓的C型结合比T型结合更强，当存在C等位基因而不是T等位基因时，TRPM1基因的活性更高。
研究结果表明，先前已知的由GWAS中鉴定的变异导致AMD风险增加是由于LHX2转录因子与TRPM1基因启动子的结合减少，从而导致该基因活性降低。该基因编码一个膜离子通道，之前的研究表明，该基因的突变也会导致视力损害。
作者说:“我们的研究举例说明了如何描述组织特异性转录调控因子，它们在基因组中的结合位点，以及它们的下游基因调控网络，可以为复杂疾病的病理提供见解。”
Ashery-Padan补充说:“这些发现揭示了由LHX2和OTX2组成的调节模块，控制视网膜色素上皮的发育和维持，这是视觉功能的重要组织。基因组分析进一步将两种发育因素结合的基因组区域与常见的多因素致盲疾病年龄相关性黄斑变性(AMD)的遗传联系起来。”
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