Nature:你第一次接触的COVID如何扭曲你的免疫力

时间:2023年1月19日
来源:nature

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免疫系统对第一次遇到的病毒株反应更强烈,对其他病毒株的反应减弱。这种“烙印”能被克服吗?Nature 2023年1月18日的文章“How your first brush with COVID warps your immunity”探讨了这个问题。

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在2022年夏天,随着欧米克隆冠状病毒变种的猖獗,免疫学家鲍勃·塞德的朋友和亲戚一直问他,他们是否应该推迟他们的COVID-19助推器,等待新的欧米克隆定制疫苗上市。他告诉他们不要拖延。

Seder是位于马里兰州贝塞斯达的美国国家过敏和传染病研究所疫苗免疫项目的代理主任,他怀疑一种新的增强剂的有效性会被免疫系统的一种被称为印迹的怪癖所削弱,这种怪癖是指某人初次接触一种病毒时,当再次遇到同一种病毒时,他们的免疫反应会发生偏差。

印迹最早是几十年前在流感患者身上观察到的。他们的免疫系统对一种新的循环毒株做出了反应,产生了针对他们第一次遭遇流感的抗体。在某些情况下,这导致抵抗新菌株的能力较差。

这一现象可以解释过去的一些观察结果,比如1918年流感大流行期间年轻人的高死亡率。老一辈人在年轻时接触过与致命的H1N1流感病毒株密切匹配的流感病毒株,他们的免疫反应比首次接触过不匹配病毒株的年轻人更强大。

大量研究表明,印记是如何影响人们对SARS-CoV-2的反应的。例如,那些感染了最早的菌株或随后的Alpha或Beta菌株的人对后来的Omicron感染产生了不同的免疫反应,这取决于他们第一次接触的菌株。

此外,即使暴露于Omicron本身似乎也不能帮助更新先前感染旧菌株的人的印迹反应,这可能解释了为什么他们可以再次感染。



现在,更新mRNA疫苗以匹配新的毒株相对容易,但印迹表明,这些量身定制的疫苗可能不会显著提高对感染的保护。尽管它们显然能够预防严重疾病,但这使量身定制的增强剂能够显著减少病毒传播的希望变得渺茫。

尽管如此,研究人员认为,量身定制的增强剂是值得的,因为它们仍然提供一些免疫力,而且印记不会使COVID-19比以前没有接触过的人更严重。伊利诺斯州芝加哥大学的进化生物学家凯蒂·戈斯蒂克说:“你最好有一些免疫力,不管是什么。”

更重要的是,有迹象表明,至少在一些人身上,免疫系统可以适应,提高了改善免疫反应的可能性。

免疫记忆

印迹为免疫系统提供了对入侵者的记忆,帮助它准备再次战斗。记忆B细胞是其中的关键角色,它们在人体第一次接触病毒时在淋巴结中产生。然后,这些细胞在血液中监视同样的敌人,准备发展成浆细胞,然后大量产生抗体。当免疫系统遇到类似但不完全相同的病毒株时,问题就来了。在这种情况下,记忆B细胞反应开始发挥作用,而不是产生新的或“幼稚的”B细胞来产生量身定制的抗体。这通常会导致抗体的产生,这些抗体结合在新旧菌株中发现的特征,被称为交叉反应抗体。它们可能提供一些保护,但并不是完全适合新菌株。

印记最早是由研制出第一种流感疫苗的乔纳斯·索尔克和托马斯·弗朗西斯,以及另一位科学家约瑟夫·奎利根于1947年发现的。他们发现,以前患过流感的人,在接种了目前流行的流感疫苗后,对他们遇到的第一种流感产生了抗体。弗朗西斯给这种现象起了一个半开玩笑的名字“原始抗原罪”,尽管今天大多数研究人员更愿意称之为印迹。

直到最近,研究人员才证明了这一过程对免疫力的影响有多么强烈。2016年,戈斯蒂克发表了一项流行病学研究,证明印记不仅仅是一种好奇心。她分析了2009年H5N1病毒和2013年H7N9病毒引起的两次甲型禽流感大流行的数据。这两种病毒株与季节性流感病毒株有一些共同的特征,但它们来自流感进化树的两端。戈斯蒂克说:“我们看到了一个非常清晰的模式,如果你在童年时期就被一种不匹配的亚型所烙印,你似乎更容易受到感染,至少对严重的感染来说是如此。”

Black and white archive image of US soldiers of the 39th Regiment marching in Seattle wearing face masks          

1918年流感大流行期间,前往法国的美国士兵戴着口罩穿过西雅图。来源:科学历史图片/阿拉米

伦敦帝国理工学院的免疫学家罗斯玛丽·博伊顿说,对于SARS-CoV-2来说,“当你看到活病毒时,你的感染史和疫苗接种史结合在一起,会影响你随后的免疫反应。”博伊顿和她的同事通过研究伦敦几家医院的一大批医护人员的免疫力得出了这一结论。

他们的第一项研究是在Omicron问世之前进行的,研究对象是接种了两种疫苗的人,他们观察了免疫系统某些方面的反应——包括抗体、B细胞和T细胞。他们中的一些人在接种疫苗前就被感染了,另一些人在接种疫苗后被感染了。研究人员发现,一个人对后续菌株感染的免疫力在很大程度上取决于他之前的感染或疫苗接种。博伊顿说:“有些组合恰好比其他组合更能抵御即将到来的变种。”

去年6月,她和同事发表了一项后续研究,研究了一组人的免疫力,这些人在接种了三次疫苗后感染了欧米克隆病毒,但他们有各种COVID-19感染史。再一次,他们看到了各种各样的反应,表明以前接触过的印记。例如,即使是首次感染Omicron病毒的人,其抗体也与他们接种过的原始菌株以及较老的Alpha和Delta菌株更匹配。

对于那些之前感染过原始菌株的人,然后接种了疫苗(注射了对抗该菌株的疫苗),随后的欧米克隆感染根本没有提高他们产生适应欧米克隆抗体的能力。Boyton说,这是印迹的一个明显迹象,可能解释了为什么Omicron再感染如此普遍——尽管对大多数人来说,即使是印迹反应也足以阻止严重的疾病。



这一观点得到了北京大学曹云龙上个月发表的一项研究的支持。他发现,接种了原始菌株疫苗的人,在感染了欧米克隆病毒后,产生的抗体主要对两种菌株产生交叉反应,但很少对欧米克隆病毒本身产生特异性。相比之下,那些之前没有接种疫苗的人产生了与Omicron特别匹配的抗体。曹教授说,随着两种菌株逐渐分离,能够中和第二种菌株的抗体比例下降。他预计这种影响在新的Omicron子变种(如XBB)上更加明显。

不过,马萨诸塞州沃尔瑟姆市(Waltham)抗体制药公司invivid的首席科学官兼联合创始人劳拉·沃克(Laura Walker)说,免疫系统有一些技巧可以帮助抵消印迹效应。记忆B细胞在某种程度上,当接触到新的菌株时,会发生突变,产生更好匹配的抗体,这一过程被称为亲和成熟。Walker和她的同事跟踪了接种了mrna的个体在感染Omicron后长达6个月的抗体反应,发现至少有一部分B细胞发生了改变,从而开始产生与Omicron6匹配的抗体。Boyton同意亲和成熟可能会导致免疫系统随着时间的推移而改变,但在多次接种疫苗后这种情况发生的程度尚不清楚。

这种转化发生在淋巴结和骨髓中称为生发中心的短暂结构中。密苏里州圣路易斯华盛顿大学的免疫学家Ali Ellebedy说:“你可以把它想象成一个新兵训练营,在那里我们的免疫细胞得到训练,变得更好。”然后这些B细胞继续产生更有效的抗体。

A health worker puts on an adhesive bandage after inoculating a man wearing a green face mask in his car          

本月,菲律宾马尼拉,一名卫生工作者在给一名男子注射科兴疫苗加强针后,正在给他贴橡皮膏。图片来源:丽莎·玛丽·大卫/路透社

去年9月,埃勒贝迪报告了一项研究的结果,在这项研究中,他的团队从志愿者的生发中心收集了B细胞,这些志愿者接受了针对SARS-CoV-2原始菌株或欧米克隆的加强疫苗。

在这两种情况下,即使原始菌株不存在于增强剂中,识别原始菌株的抗体也占主导地位。但是,对于Omicron增强剂,Ellebedy说,“我们能够检测到对Omicron有特异性反应的一小部分细胞”。这表明印迹并不能完全抑制对新菌株的反应——尽管研究小组并没有在所有个体中看到这种效果。关键问题是为什么会这样,以及如何鼓励这种新的反应。

尽管亲和成熟有助于将现有的B细胞与新的敌人结合起来,但研究人员也研究了免疫系统在面临新的感染时是否可以部署全新的B细胞。纽约市洛克菲勒大学的免疫学家加布里埃尔·维多利亚开发了一种技术,可以跟踪小鼠的细胞及其后代,以找出哪些抗体来自哪些B细胞。

他本月发表的研究结果显示,当先前接种了原始SARS-CoV-2毒株的小鼠被该毒株增强时,产生的90%以上的抗体来自预先存在的B细胞。但是用Omicron菌株增强动物改变了情况,维多利亚说:25-50%的抗体来自新的B细胞,并且比旧的循环抗体更能中和Omicron。

沃克说,目前还不清楚这如何转化为长期保护。要做到这一点,新的B细胞需要在骨髓中成熟为产生抗体的浆细胞,目前尚不清楚免疫系统是否会保留这些新的浆细胞。

印记的影响

Gostic说,尽管抗体研究揭示了印迹的特征,但几乎没有证据表明这些特征会影响人们对疾病的易感性。博伊顿说,即使它降低了保护作用,与未接种疫苗或未感染疫苗的人相比,“没有证据表明它会造成伤害,使免疫反应更差,或使你更虚弱”。

戈斯蒂克更倾向于看到积极的一面:她说,“如果你接触了与之匹配的东西,你就拥有了一种超能力,而不是削弱整体反应。”

但印迹似乎确实破灭了这种希望,即引入变异靶向mRNA增强剂将比坚持使用原始疫苗提供更大的抗感染保护。去年9月,欧洲引进了针对原菌株和BA.1 Omicron变种的助推器;美国已经推出了针对BA.5欧米克隆改型的助推器。这些疫苗肯定会提高抗体水平,但产生的抗体不是Omicron特异性的,不太可能对Omicron感染提供显著增加的保护9,10。



那么这对我们目前的疫苗意味着什么呢?博伊顿说,它们在预防严重疾病方面的能力“非常出色”。但是,她说,现在大多数人都得到了保护,科学家们应该专注于寻找可以克服印迹的疫苗,以阻止病毒的传播,而不仅仅是疾病的严重程度。“现在我们处在一个稍微不同的位置,我们必须稍微改变一下思路。”

Seder同意,如果疫苗要限制感染和传播,而不仅仅是预防死亡,就需要改变。他说,一种方法是使用活疫苗,它可以在体内持续5-10天,并可能产生更有效的反应。但活疫苗会带来更大的风险,特别是对弱势人群,因为即使是减弱的病毒也有繁殖的危险。

相反,Seder正在研究鼻腔疫苗,他认为这种疫苗可能比注射疫苗更有效地对抗变异。将疫苗直接喷洒到鼻子中可以诱导粘膜免疫——构成呼吸系统和其他粘膜的细胞中的一种免疫反应。在自然感染中,粘膜是病毒遇到的第一道屏障。这里的抗体反应是丰富的,旨在阻止病毒进入。这种反应可能仍然带有过去接触的一些印记,但它的强大力量可以创造更好的保护——甚至可以防止感染和传播。去年发表的一项研究表明,注射疫苗产生的抗体反应绕过了粘膜免疫诱导的抗体级联反应,而突破性感染却能诱导这种反应。

Seder现在正在动物身上比较鼻用和注射的mRNA疫苗,看它们是否能改善对Omicron的反应。关于这些疫苗在人体中如何发挥作用的数据很少,而且是混合的。今年10月,阿斯利康(Astrazeneca)和英国牛津大学(University of Oxford)联合开发的一种疫苗的I期临床试验报告,只有少数参与者出现黏膜抗体反应,并且比肌肉注射疫苗获得的全身反应弱12。

另一种方法是使用佐剂——添加到疫苗中帮助增强免疫反应的成分。佐剂已被证明可减轻流感疫苗接种中的印痕。到目前为止,它们对COVID-19印迹的影响还没有得到测试。

Boyton说,理想的免疫反应是强大而广泛的——既可以消除印迹,也可以对抗更广泛的病毒和变种。针对SARS-CoV-2及其所有亲属的疫苗——泛冠状病毒疫苗——将诱导针对病毒多个部分的更广泛的抗体。这样的疫苗可以防止病毒发生足够的变异以逃脱免疫系统,并可能最终成为控制未来大流行的关键。寻找这种疫苗的工作仍在继续。

印迹通常被认为是一个问题,但它是免疫记忆的基本组成部分,它可以对病毒入侵者做出闪电般的反应,而无需从头开始。“对我来说,”维多利亚说,“这意味着免疫系统相当聪明。”

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