李福男副教授、吴乔教授、林天伟教授团队合作发现干预SARS-COV-2引发肺纤维化的新型小分子化合物

时间：2023年3月25日

来源：厦门大学药学院

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该研究成果已申请了一项国家发明专利，并以 “ Therapeutic potency of compound RMY-205 for pulmonary fibrosis induced by SARS-CoV-2 nucleocapsid protein ” 为题发表在 Cell Chemical Biology 杂志

严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）是导致新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的主要病原体，常引起多器官功能衰竭等严重并发症，特别是肺实质病变、肺泡腔渗出、肺间质纤维化等，可导致患者肺功能不良，严重影响患者的生活质量。近日，我院李福男副教授与生命科学学院吴乔教授、林天伟教授团队合作，发现SARS-CoV-2引发肺纤维化的全新分子机制，并筛选出一种以Smad3为靶点，能有效干预肺纤维化的小分子化合物RMY-205，为治疗SARS-CoV-2引发的肺纤维化提供了新思路和新颖的先导化合物。该研究成果已申请了一项国家发明专利，并以“Therapeutic potency of compound RMY-205 for pulmonary fibrosis induced by SARS-CoV-2 nucleocapsid protein ”为题发表在Cell Chemical Biology杂志。

研究者以类黄酮化合物为先导化合物将B环结构改造为哌嗪环，以改善药物的碱性、脂水分配系数以及解离度等，设计合成了两类全新结构骨架的黄酮衍生物80多个，并通过生物学评价及构效关系等研究筛选出能够有效抑制N蛋白引起肺纤维化的小分子化合物RMY-205。研究者发现SARS-CoV-2编码的N蛋白通过激活肺成纤维细胞诱导肺纤维化：N蛋白通过抑制FKBP12与TGF-β受体（TβR1）的结合，促进TβR1自身多聚化，从而激活下游转录因子Smad3入核，调控促纤维化相关基因的表达，最终促进肺纤维化的进程。RMY-205直接靶向Smad3的MH1区域，维持Smad3 MH1和MH2区域的紧密结合，从而抑制TβR1对Smad3的磷酸化。通过搭载N蛋白的AAV在小鼠体内诱导肺纤维化，也证实了RMY-205对N蛋白诱导的小鼠肺纤维化具有良好的抑制效果。最后，研究者对RMY-205进行药代动力学分析表明，口服RMY-205的生物利用率达到了37.6%，具备良好的成药性。同时发现，RMY-205作为有效的Smad3抑制剂，也能够对Adriamycin诱导的小鼠肾纤维化有显著的抑制作用，提示RMY-205具有治疗多种器官纤维化的潜力，具有广阔的开发前景。