B细胞以危险的双重策略促进肝癌

时间:2023年5月25日
来源:Journal of Hepatology

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炎症性脂肪性肝病(NASH,非酒精性脂肪性肝炎)和由此产生的肝癌是由自身侵袭性T细胞驱动的。来自德国癌症研究中心(DKFZ)的科学家现在展示了背后的原因……

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B cells promote liver cancer with dangerous dual strategy                

炎症性脂肪性肝病(NASH,非酒精性脂肪性肝炎)和由此产生的肝癌是由自身侵袭性T细胞驱动的。来自德国癌症研究中心(DKFZ)的科学家们现在展示了这种破坏性行为背后的原因。在患有NASH的小鼠和人类中,他们发现胃肠道中活化的B细胞数量增加


肝癌是全球癌症死亡的第四大原因。这种疾病是由慢性炎症引起的,例如病毒感染或酗酒。通常,不健康的生活方式也是导致脂肪肝的根本原因:热量过多、运动太少、体重过高都会导致脂肪肝。反过来,这可能导致非酒精性肝脏炎症,也被称为NASH,这是肝癌的真正滋生地。B细胞通过双重策略促进肝癌的发展:通过直接的细胞间接触,它们激活自身攻击的T细胞。此外,B细胞产生IgA类抗体,激活特异性免疫细胞,从而驱动肝纤维化。当B细胞被关闭时,小鼠体内的炎症和纤维化就会消退,出现越来越少、越来越小的肝脏肿瘤。

德国癌症研究中心的Mathias Heikenwälder是研究慢性炎症和肝癌之间关系的专家,他说:“在世界范围内,脂肪肝和NASH正在成为流行病。”最近,他领导的一个研究小组发现,NASH是由自身侵袭性T细胞驱动的,这种细胞会促进肝脏炎症组织损伤甚至癌症的发展。

是什么驱使T细胞以这种破坏性的方式行事?一些实验结果表明,产生IgA类抗体的B细胞在这一过程中起作用。Heikenwälder的研究小组在最近的一项对小鼠的研究中调查了这种怀疑。

在喂食高脂肪食物的小鼠中,炎症性肝病就像人类一样发展起来,而且这些动物经常会发展成肝细胞癌。相比之下,基因上不能产生B细胞的小鼠在同样的饮食下不会患上这种疾病。在患有NASH的小鼠肝脏中,研究人员发现活化的B细胞数量大大增加。

B细胞通过两种方式对肝脏造成灾难性的影响:在小肠中,它们通过直接的细胞间接触刺激T细胞表现出自动攻击行为。当研究人员将来自NASH小鼠的B细胞与来自健康动物的CD8 T细胞放在一起时,他们也能够在培养皿中复制这种情况,从而激活它们的自我攻击行为。

此外,B细胞产生的免疫球蛋白A (IgA)激活了另一组免疫细胞,巨噬细胞,巨噬细胞表面携带特殊的IgA受体。活化的巨噬细胞加重肝脏纤维化。如果在患有nash的动物中,B细胞被一种特定的抗体关闭,由自身反应性T细胞驱动的炎症和纤维化都会消退。

Heikenwälder的研究小组还检查了接受过胃肠道手术以减轻体重(“减肥手术”)的人的组织样本。这些发现与患有NASH的小鼠非常相似:与健康个体相比,NASH患者的组织含有更多的B细胞,更高的IgA水平和更多的活化巨噬细胞。

“结果清楚地告诉我们,B细胞和IgA是驱动肝癌发展的病理级联所必需的,”Heikenwälder说。“好消息是,这些结果向我们展示了预防性中断这种癌症驱动级联的新方法:如果我们用抗体关闭B细胞,NASH症状就会消退,动物的癌症灶就会越来越少,越来越小。幸运的是,已经有批准的药物可以抑制b细胞的激活,并且可能也可以阻止人类的NASH,因此可能也可以阻止肝癌。然而,目前还没有关于这一点的人体研究结果。”

这项研究发表在《Journal of Hepatology》上。


                       

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