在癌症模型中,新药引发细胞快速死亡

时间:2024年10月31日
来源:Nature Cancer

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麻省理工学院博德研究所(Broad Institute of MIT)和哈佛大学(Harvard)的一组研究人员,在一个包括拜耳公司(Bayer)和Trueline Therapeutics公司在内的行业合作伙伴的长期项目中,开发出了一种名为BRD-810的化合物,有望成为癌症治疗的候选药物。这种小分子在动物模型中重新激活肿瘤细胞的凋亡级联,同时保留健康细胞。

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细胞凋亡,或程序性细胞死亡,是所有细胞的自然终结过程。但许多癌症都有阻止这种级联反应的机制,从而使它们危险地增殖。BRD-810通过抑制一种叫做MCL1的蛋白质来恢复正常的凋亡过程,MCL1通常保护细胞免于凋亡。MCL1是许多癌症类型中高度过度表达的蛋白质之一,特别是那些对标准化疗有耐药性的癌症类型,这使其成为一个有吸引力的药物靶点。

在发表在《Nature Cancer》杂志上的一项研究中,研究小组表明,他们的化合物与MCL1结合,消除了MCL1的保护作用,引发了癌症细胞的死亡。重要的是,与其他在早期临床试验中引起心血管副作用担忧的MCL1抑制剂不同,BRD-810在癌细胞内迅速起作用,并在动物模型中在几小时内从体内消除。这种快速清除将药物对健康细胞的潜在影响降至最低。

“BRD-810是一种强有力的抑制剂,作为抗癌剂具有令人兴奋的潜力,”资深作者、布罗德研究所主任Todd Golub说。“我们的团队与我们的合作者一起努力优化这种化合物,产生了有希望的临床前数据,我们渴望进一步开发它。”

Ulrike Rauh现任Prosion Therapeutics首席开发官,是该论文的主要作者。

重新激活细胞凋亡

BRD-810的研究始于十多年前,当时Broad的研究人员,包括Broad治疗学开发中心的成员,开始在筛选试验中研究MCL1抑制剂。他们确定的第一种起始材料太大,无法成为一种可行的药物,因此该团队与拜耳公司的合作者合作,分析其结构并对其进行改进,同时保持其与MCL1结合的能力。结果,这种化合物被命名为BRD-810。

为了评估BRD-810的有效性,研究人员使用Broad的PRISM平台筛选了代表32种不同癌症谱系的700多个细胞系。该化合物抑制多种癌症模型的生长,包括乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病。

先前对其他MCL1抑制剂的临床和实验室研究表明,这些分子可能会损害心脏细胞,这可能是因为长期暴露于这些化合物中。因此,研究小组将注意力转向优化BRD-810的药代动力学特征,以保持其杀死肿瘤细胞而不对心脏细胞产生负面影响的能力。

在细胞模型中,BRD-810在给药4小时内有效地杀死了癌细胞,并且在相同的时间范围内不影响人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞。与Trueline Therapeutics合作,该团队在动物模型中微调了这种给药策略,以最大限度地提高抗癌活性,同时最大限度地降低风险。在小鼠模型中,该化合物引发了强烈的肿瘤消退,并没有引起任何体重减轻(用作生理应激的标志)。Trueline Therapeutics也在犬模型中测试了这种化合物,没有检测到任何心脏毒性标记。

展望未来,Broad团队希望将BRD-810推进到临床测试中,作为一系列癌症类型的潜在治疗方法,无论是作为单独治疗还是与其他癌症药物联合使用,以提高其疗效。

“我对这种化合物的潜力感到兴奋,”在拜耳担任科学家时首次加入该项目的Rauh说。“开发BRD-810并见证其克服与MCL1抑制相关的挑战的潜力是非常有益的。这个项目很好地说明了将Broad的生物学专业知识和药物发现的创造性方法与行业的专业知识和能力相结合是多么强大。”


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