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1918年至1920年期间，一场毁灭性的流感大流行夺去了全球约2500万至5000万人的生命。直到20年后，科学家才研制出一种预防流感病毒的疫苗。尽管每年都有疫苗，但季节性流感每年仍在全球造成数百万人患病，并造成50多万人死亡。
圣犹达是开发新型和改进的流感疫苗的国际努力的一部分，以对抗广泛传播的流感病毒，避免另一场全球大流行。在最近发表在《Journal of Virology》上的一项研究中，科学家们公布了一种很有前途的流感疫苗新方法。在临床前模型中，单剂量的新型疫苗产生了广泛持久的免疫反应。在该模型中，新疫苗的表现优于目前可用的疫苗。
共同通讯作者Stacey Schultz-Cherry博士和Andrew Davidoff医学博士将该项目的成功归功于圣犹达生物医学研究生院的学生Kristin Wiggins和Stephen Winston。
Winston在大卫杜夫实验室致力于优化腺相关病毒（AAV）载体作为基因治疗递送系统。温斯顿和在舒尔茨-切里实验室研究新型流感疫苗的威金斯是在一次拨款写作研讨会上提出合作的想法的。Winston说：“我们认为AAV载体将是一个很好的候选疫苗，因为我们可以从单剂中获得长时间的抗原表达。这可能会使免疫系统有足够的机会对流感做出反应。”
学生们的目标是通过将流感特异性计算优化的广泛反应性抗体（COBRA）与rAAV平台相结合，改进先前基于重组腺相关病毒（rAAV）载体的流感疫苗。
COBRA允许科学家使用计算工具从多种来源设计理想的疫苗抗原。他们将从不同来源（如不同年份和不同地理位置的流感病毒株）提取的蛋白质中最保守和最具免疫原性的部分组合在一起。一旦科学家们确定了保守的免疫原性序列，即表位，就可以将它们拼接在一起，形成一种新的抗原。
“通过将免疫系统引入不同的表位，我们可以刺激广泛的抗体反应，既可以中和又可以防止感染和疾病，”Wiggins说。
传统的流感疫苗针对的是血凝素（H1）蛋白，但是科学家们只能从单一年份的单一菌株中选择单一的H1序列。利用COBRA，研究小组利用多年来从许多含有H1的流感病毒株中分离出的最具免疫原性的表位制成了H1抗原。结果是广泛的抗流感抗体反应得到改善，保护小鼠免受病毒感染。这包括在抗原设计中不使用含有h1的流感病毒株，这是普通季节性疫苗无法做到的。
rAAV-COBRA疫苗还可以保护先前接触过流感的雪貂，使其在接触新的流感病毒后不生病。Wiggins解释说：“与小鼠相比，雪貂的肺部和免疫反应更能模仿我们在人类身上看到的情况。”人类的流感免疫反应是由先前的流感疫苗或感染形成的。通过在雪貂模型中克服这种先前的免疫记忆，rAAV-COBRA疫苗显示出它具有保护人类的潜力。
疫苗的COBRA方面提供了针对许多流感毒株的前所未有的广度，但它是rAAV载体平台，可能提供强大和持久的免疫反应。
AAV允许在靶细胞中长期表达基因，这就是为什么它被用于基因治疗。“AAV很有可能长时间表达免疫原性蛋白，”Davidoff解释说。“身体可以看到它，并暴露在它的环境中数周，而不是你只注射死病毒的几天。”
除了诱导长期基因表达外，AAV载体还具有天然的免疫原性，因为它们含有CpG基序，即基因组中被人体识别为外源的短DNA分子。虽然对基因治疗有害，但同样的特性对疫苗平台有益。
“通常，我们想要去除CpG基序，使载体的免疫原性降低，”Davidoff说，他构建了AAV载体来治疗血友病。“我们希望在制造疫苗时采取相反的做法；我们想要更多的CpG主题。”
通常情况下，科学家会在疫苗中加入佐剂，即增强免疫反应的物质。cpg使这种情况变得不必要，因为它们是自我调节的，并赋予模块化的好处。Schultz-Cherry说：“有了这种疫苗，我们可以控制CpG的数量，这是普通佐剂做不到的。你可以根据自己的需要调高或调低。这种可修改的特性也使rAAV-COBRA疫苗可针对不同人群定制。例如，在老年人中，你可能需要更多的佐剂，但如果你在另一个人群中使用它，你就不会想要这样做。”
研究人员还表明，AAV疫苗平台的长期抗原表达和CpG富集是强大的辅助性T细胞反应的有效激活剂。这些重要的免疫细胞对于成功、持久的疫苗记忆反应至关重要。
像rAAV-COBRA疫苗这样的非常规方法可能会导致更好的甚至取代季节性流感疫苗。
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