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新的研究揭示了大脑中抑制性神经元的发育途径，强调了MEIS2和DLX5等蛋白质在神经元分化中的作用，以及通过基因突变与神经发育障碍的潜在联系。
研究揭示了蛋白质如何引导神经细胞前体变成专门的神经元
大脑发育是一个高度协调的过程，涉及许多平行和连续的步骤。许多这些步骤依赖于特定基因的激活。马克斯·普朗克生物智能研究所的克里斯蒂安·梅尔领导的研究小组发现，一种名为MEIS2的蛋白质在这一过程中起着至关重要的作用:它激活了形成抑制性投射神经元所必需的基因。这些神经元对运动控制和决策至关重要。一种MEIS2突变，从患有严重智力残疾的患者中发现，会破坏这些过程。这项研究为大脑发育和基因突变的后果提供了有价值的见解。
神经细胞是交织的家族关系的一个主要例子。形成大脑的特化细胞有数百种不同类型，所有这些细胞都是从一组有限的通用祖细胞——它们未成熟的“父母”——发育而来的。在发育过程中，单个祖细胞中只有一组特定的基因被激活。激活基因的精确时间和组合决定了细胞的发育路径。在某些情况下，表面上相同的前体细胞发育成截然不同的神经元。在其他情况下，不同的前体产生相同的神经细胞类型。
这种复杂性令人兴奋，在实验室里不容易解开。尽管如此， Christian Mayer和他的团队还是开始这么做了。现在，他们与慕尼黑和马德里的同事一起，为我们对神经元发育的理解增添了另一块拼图。
科学家们研究了产生神经递质GABA -细胞的抑制性神经元的形成，这种细胞被认为具有广泛的多样性。在成人大脑中，抑制性神经元可以局部起作用，也可以将远程轴突延伸到遥远的大脑区域。局部连接的“中间神经元”是皮层回路的一个组成部分，相互连接皮层神经元。另一方面，远程“投射神经元”主要分布在皮层下区域。它们有助于激励行为，奖励学习和决策。这两种类型，中间神经元和投射神经元，都起源于发育中的大脑的同一区域。从这里，新生的神经元迁移到它们在大脑中的最终位置。
利用条形码方法，Christian Mayer和他的团队追踪了前体细胞和年轻抑制性神经元之间的家族关系。他们发现，一种名为MEIS2的蛋白质在前体细胞“决定”它是应该变成中间神经元还是投射神经元时起着重要作用:MEIS2帮助细胞机制激活前体细胞成为投射神经元所需的基因。
诸如动机行为、奖励学习和决策等大脑功能都是由抑制性投射神经元实现的。研究人员现在表明，蛋白质MEIS2在这些神经元的正确发育中起着至关重要的作用。
为了促进这种发展，MEIS2与另一种被称为DLX5的蛋白质一起工作。当MEIS2缺失或功能不正常时，投射神经元的发育就会停滞，大部分前体细胞变成中间神经元。然而，MEIS2本身无法完成这项工作。“我们的实验表明，MEIS2和DLX5必须同时在同一个细胞中聚集在一起，” Christian Mayer解释说。“只有两者结合才能完全激活驱动投射神经元发育的基因。”
先前关于在智力残疾和发育迟缓患者中发现的MEIS2变异的报道强调了这一过程的重要性。由于MEIS2基因的微小变化，产生了一种略有不同的蛋白质。Christian Mayer的团队在他们的实验中测试了这种MEIS2变异，发现它导致无法诱导形成投射神经元所需的特定基因。“MEIS2无法激活形成投射神经元所必需的基因，可能会导致神经发育障碍，例如在编码这种蛋白质的基因突变的患者中观察到的那些疾病，”Christian Mayer说。
被这一发现所吸引，研究人员深入研究了MEIS2激活投射神经元特异性基因的机制。“MEIS2基因突变的患者会遭受各种各样的影响，比如手指不规则、肺到脑发育受损或智力残疾。乍一看，这些症状没有任何共同之处。这表明，了解基因在身体不同部位通常扮演着非常不同的角色是多么重要。”
基因组有数百万个非编码调控元件，如增强子、启动子和绝缘子。这些元素本身并不编码蛋白质，但它们就像开关一样，控制着基因在何时何地开启和关闭。“增强子是基因组的一部分，就像细胞中的解释器。如果MEIS2和DLX5同时存在，一组特定的增强子就会被激活。正是这组特殊的增强子诱导了大脑中的投射神经元基因。在身体的其他部位，MEIS2与其他蛋白质相互作用，诱导不同的增强子组合，”Christian Mayer解释道。
最近在患者中进行的大规模全外显子组测序研究为神经发育障碍的风险基因提供了系统和高度可靠的鉴定。未来的研究重点是由这些风险基因(如MEIS2)编码的蛋白质之间的分子相互作用，将为全面了解神经发育障碍的生物学机制铺平道路。
参考文献:“Spatial enhancer activation influences inhibitory neuron identity during mouse embryonic development” by Elena Dvoretskova, May C. Ho, Volker Kittke, Florian Neuhaus, Ilaria Vitali, Daniel D. Lam, Irene Delgado, Chao Feng, Miguel Torres, Juliane Winkelmann and Christian Mayer, 25 March 2024, Nature Neuroscience.
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