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多伦多大学(University of Toronto)的研究人员发现了一种DNA修复机制，有助于进一步了解人类细胞是如何保持健康的，这可能会带来治疗癌症和早衰的新方法。
多伦多大学(University of Toronto)的研究人员发现了一种DNA修复机制，有助于进一步了解人类细胞是如何保持健康的，这可能会带来治疗癌症和早衰的新方法。
这项发表在《自然结构与分子生物学》杂志上的研究也揭示了一些现有化疗药物的作用机制。
“我们认为这项研究解决了人类细胞中DNA双链断裂和核膜连接修复的奥秘，”该研究的联合首席研究员、多伦多大学Temerty医学院实验室医学和病理生物学教授Karim Mekhail教授说。
“它还使许多先前发表的其他生物体的发现适用于人类DNA修复，这应该有助于科学更快地发展。”
当细胞暴露于辐射和化学物质以及DNA复制等内部过程时，DNA双链断裂就会出现。它们是最严重的DNA损伤类型之一，因为它们可以阻止细胞生长或使细胞超速生长，促进衰老和癌症。
这项新发现是在人类细胞中与大学健康网络(University Health Network)研究员、Temerty Medicine教授拉兹卡拉·哈克姆(Razqallah Hakem)合作取得的，它扩展了Mekhail和其他科学家先前对酵母DNA损伤的研究。
2015年，Mekhail和合作者展示了酵母细胞核深处的运动蛋白如何将双链断裂运输到嵌入细胞核边缘核膜的“DNA医院样”蛋白质复合物中。
其他研究揭示了果蝇和其他生物DNA修复过程中的相关机制。然而，在人类和其他哺乳动物细胞中探索类似机制的科学家报告说，大多数断裂的DNA几乎没有移动。
“我们知道核膜蛋白对大多数这些生物的DNA修复很重要，所以我们想知道如何解释哺乳动物细胞中受损DNA的有限流动性，”Mekhail说。
答案既令人惊讶又让人感到精妙。
当人类细胞核内的DNA受损时，在细胞核周围的细胞质中形成一个特定的微管细丝网络，并推动核膜。这促使形成微小的管状结构，或管状结构，进入细胞核，抓住大多数双链断裂。
“这就像手指在推气球，”Mekhail说。“当你挤压气球时，你的手指会在它的结构中形成一个隧道，这就迫使气球外部的一些部分进入内部。”
研究作者的进一步研究详细说明了这一过程的几个方面。被称为DNA损伤反应激酶和微管蛋白乙酰转移酶的酶是这个过程的主要调节器，并促进小管的形成。
酶会在微管丝的特定部位留下化学标记，这使得微管丝吸收微小的运动蛋白并推动核膜。因此，促进修复的蛋白质复合物将包膜推进到细胞核深处，为DNA断裂建立了桥梁。
“这确保了细胞核经历一种可逆的变形形式，允许包膜暂时渗透到整个细胞核的DNA中，捕获并重新连接断裂的DNA，”Mekhail说。
这一发现对某些癌症治疗具有重要意义。
正常细胞使用核膜小管来修复DNA，但癌细胞似乎更需要它们。为了探索这种机制的潜在影响，研究小组分析了8500多名患有各种癌症的患者的数据。在几种癌症中，包括具有高度侵袭性的三阴性乳腺癌，这种需要是显而易见的。
“为癌症患者寻找新的治疗途径付出了巨大的努力，这一发现是向前迈出的一大步，”哈克姆说。哈克姆是多伦多大学玛格丽特公主癌症中心的高级科学家，也是多伦多大学医学生物物理系和实验室医学与病理生物学系的教授。
到目前为止，科学家们还不清楚核膜在修复人类细胞中受损DNA方面的相对影响。我们的合作揭示了靶向调节受损DNA修复核膜的因子有效地抑制了乳腺癌的发展，”Hakem说。
在侵袭性三阴性乳腺癌中，小管的水平升高，可能是因为它们比正常细胞有更多的DNA损伤。当研究人员敲除控制小管所需的基因时，癌细胞形成肿瘤的能力就降低了。
一种用于治疗三阴性乳腺癌的药物是一类被称为PARP抑制剂的药物。PARP是一种结合并帮助修复受损DNA的酶。PARP抑制剂阻止酶进行修复，阻止癌细胞中DNA双链断裂的两端重新连接。
癌细胞最终会连接两个不属于同一对的断裂端。随着越来越多的不匹配对的产生，所产生的DNA结构变得不可能被细胞复制和分裂。
“我们的研究表明，药物触发这些不匹配的能力依赖于小管。当小管较少时，癌细胞对PARP抑制剂的抵抗力更强，”Hakem说。
不同领域的研究人员之间的合作对于癌细胞的发现至关重要。这项研究强调了跨学科合作的重要性，Mekhail说。
“每个项目背后的人才至关重要。每个团队成员都很重要。此外，每一个合适的合作者加入到研究项目中，就相当于又获得了一个新专业的博士学位;它很强大，”他说。
Mekhail指出，这一发现也与早衰症等早衰疾病有关。这种罕见的遗传病会在生命的头20年里导致快速衰老，通常会导致过早死亡。
早衰症与编码层粘连蛋白a的基因有关。该基因的突变会降低核膜的硬度。研究小组发现，突变的层状蛋白A的表达足以诱导小管，DNA损伤剂进一步促进了小管的生长。研究小组认为，即使核膜上的微弱压力也会刺激过早衰老的细胞产生小管。
研究结果表明，在早衰症中，DNA修复可能因存在过多或调节不良的小管而受到损害。Mekhail说，研究结果也对许多其他临床疾病有启示。
“想到这些发现接下来将引领我们走向何方，真是令人兴奋，”Mekhail说。“在Temerty Medicine和我们的合作医院，我们有优秀的同事和令人难以置信的实习生。我们已经在努力遵循这一发现，并利用我们的工作来创造新的治疗方法。”
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