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新加坡国立大学的研究人员发现，与不良饮食和糖尿病有关的甲基乙二醛可以通过破坏DNA和影响预防癌症的基因来增加癌症风险，新出现的证据揭示了肿瘤发展的新途径，为癌症预防策略提供了新的见解。
• 甲基乙二醛 (MGO) 在单等位基因BRCA2突变细胞中引发全基因组 SBS 突变
• MGO 暂时失活 BRCA2 功能，绕过 Knudson 的“双重失活”要求
• 通过糖酵解增加 MGO 的致癌或代谢变化会引发类似事件
• 这种机制将代谢重编程、代谢紊乱或饮食与癌症发生联系起来
甲基乙二醛是糖酵解的副产物，是 3-磷酸甘油醛 (G3P) 和磷酸二羟丙酮 (DHAP) 非酶降解形成的糖酵解产物。超过 90% 的细胞内 MGO 来自糖酵解。高血糖引起的 MGO 升高与 2 型糖尿病的病理有因果关系。
BRCA2参与DNA损伤修复和复制，其突变与乳腺癌、卵巢癌高度相关。双等位基因BRCA2突变对应典型的染色体不稳定性、基因毒素敏感性，但单等位基因BRCA2突变的表型和发育正常，包括有正常的同源定向 DNA 修复，不会表现出组成型的功能性单倍体不足。然而，这种单等位基因突变可能使细胞更容易受到干扰BRCA2 功能的影响。新加坡国立大学在之前报道过，单等位基因BRCA2突变细胞暴露于甲醛或乙醛（这是普遍存在的环境毒素以及内源性细胞代谢物）等羰基化合物，会通过蛋白酶体依赖性但不依赖于泛素的途径，选择性地消耗 BRCA2 蛋白，从而诱导功能性功能障碍，单倍体不足。
在新的这个研究中，新加坡国立大学(NUS)的研究人员发现糖酵解副产物甲基乙二醛 (MGO)同样能够暂时灭活 BRCA2 的肿瘤抑制功能，在非恶性乳腺细胞或患者来源的类器官中引发特定的癌症相关突变 SBS 特征。他们发现，外源添加的 MGO，或由癌症相关的氧化磷酸化、线粒体代谢异常而内源产生的MGO，会提高糖酵解，诱导 BRCA2 蛋白水解，使其暂时失去 DNA 修复和复制功能。携带单拷贝BRCA2突变的细胞比野生型细胞对 MGO 诱导的 BRCA2 降解及其后果表现出更高的敏感性。这种情况下代谢物诱导的BRCA2失活（耗竭）是暂时的，随后表达足够的 BRCA2会恢复功能。然而，暂时赋予突变表型就足够诱导与癌症相关的突变了。长时间间歇性接触 MGO 足以引发全基因组 SBS 突变，从而促进癌症基因组进化，而不会导致 BRCA2 表达或活性永久失活。
研究结果揭示了一种机制，改变葡萄糖代谢的内源性或环境因素可以通过 MGO 诱导的 BRCA2 单倍体不足，绕过 Knudson 双重失活（Knudson提出的一个假设，即癌变的发生需要抑癌基因的两个拷贝都永久失活）要求，从而促进启动或维持肿瘤发生的癌症基因组进化事件。
糖尿病、肥胖和不良饮食导致的MGO升高可能会增加患癌症的风险
该团队的研究还表明，那些没有遗传BRCA2基因缺陷副本但甲基乙二醛水平可能高于正常水平的人——比如糖尿病患者或糖尿病前期患者，这与肥胖或饮食不良有关——可以积累类似的警告信号，表明患癌症的风险更高。
Venkitaraman教授解释说:“癌症是由我们的基因和环境因素(如饮食、运动和污染)之间的相互作用引起的。这些环境因素是如何增加癌症风险的尚不清楚，但如果我们要采取预防措施，帮助我们保持健康，了解它们之间的联系是至关重要的。”“我们的研究表明，甲基乙二醛水平高的患者患癌症的风险可能更高。甲基乙二醛可以很容易地通过血液检测HbA1C检测出来，这可能被用作一种标记物。此外，高甲基乙二醛水平通常可以通过药物和良好的饮食来控制，这为主动预防癌症的发生创造了途径。”
该研究的第一作者，N2CR研究员Li Ren Kong博士补充说:“我们开始这项研究的目的是了解哪些因素会增加易患癌症的家庭的风险，但最终发现了将必要的能量消耗途径与癌症发展联系起来的更深层次的机制。这些发现提高了人们对饮食和体重控制在癌症风险管理中的作用的认识。”
有趣的是，研究小组的工作还修正了一个长期存在的关于某些癌症预防基因的理论。这一理论被称为克努森（Knudson）的“双重失活”范式，于1971年首次提出，该理论认为，在癌症发生之前，这些抑癌基因必须在我们的细胞中永久失活。新加坡国立大学的研究小组现在发现，甲基乙二醛可以暂时使这些预防癌症的基因失活，这表明反复发作的不良饮食或不受控制的糖尿病随着时间的推移会增加患癌症的风险。这一新知识很可能对改变这一领域未来研究的方向产生影响。该小组的重大发现于2024年4月11日发表在《Cell》杂志上，这是生物医学研究领域最具影响力的科学期刊之一。
在他们的新发现的基础上，研究人员打算进行进一步的研究，以了解代谢紊乱，如糖尿病或不良饮食，是否会影响新加坡和其他亚洲国家的癌症风险。研究小组还希望找到他们发现的新陈代谢、饮食和癌症之间联系的新机制，以开发更有效的方法来预防或延缓癌症的发生。
“A glycolytic metabolite bypasses “two-hit” tumor suppression by BRCA2” by Li Ren Kong, Komal Gupta, Andy Jialun Wu, David Perera, Roland Ivanyi-Nagy, Syed Moiz Ahmed, Tuan Zea Tan, Shawn Lu-Wen Tan, Alessandra Fuddin, Elayanambi Sundaramoorthy, Grace Shiqing Goh, Regina Tong Xin Wong, Ana S.H. Costa, Callum Oddy, Hannan Wong, C. Pawan K. Patro, Yun Suen Kho, Xiao Zi Huang, Joan Choo, Mona Shehata, Soo Chin Lee, Boon Cher Goh, Christian Frezza, Jason J. Pitt and Ashok R. Venkitaraman, 11 April 2024, Cell.
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