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研究人员证明，来自年轻小鼠血浆的小细胞外囊泡(sEVs)可以通过增强线粒体功能和能量代谢来逆转老年小鼠的衰老效应。
最近发表在《Nature Aging》杂志上的一项研究报告称，年轻小鼠血浆中的小细胞外囊泡(sEVs)可以抵消先前存在的衰老。来自年轻血浆的小细胞外囊泡通过改善线粒体能量代谢逆转与年龄相关的功能衰退。
之前的研究表明，年轻鼠的血液可以通过异慢性异种共生连接年老鼠的循环系统，使它们的大脑、肝脏、骨骼、骨骼肌、胰腺和心脏恢复活力。同样地，血浆输注可以重现异慢性异种共生中血液交换所赋予的表型。
通过对血浆因子的深入研究，我们发现了与逆转年龄相关损伤相关的恢复活力、促青春或抗衰老因子。然而，它们的作用机制尚不清楚。
EVs是纳米级膜状囊泡，在血液中循环，并通过在细胞之间交换货物作为细胞间信使。在目前的研究中，研究人员探索了sEVs的返老还童作用。
研究人员最初分别从2个月和20个月大的年轻和年老雄性小鼠中纯化了sEVs。然后评估年轻的血浆sEVs是否有可能延长老年小鼠的寿命。老龄小鼠接受等量的年轻血浆sEVs或磷酸盐缓冲盐水(PBS)静脉注射，每周一次，直至死亡。
年轻时给药sEV可使老年小鼠的衰弱指数评分和中位寿命显著提高12.4%。此外，sEVs治疗小鼠的生物年龄估计为15.1个月，而它们的实际年龄为24个月。
用年轻的sEVs治疗可改善睾丸激素水平、精子数量、活力和精子染色质完整性，并减少精子DNA断裂。将有生育能力的雌性小鼠与幼龄或老年小鼠交配，4.5天后进行胚胎植入目视检查。
与年轻雄性交配产生7.7个着床点/怀孕雌性，而老年小鼠无法建立着床点。然而，用年轻的sEVs治疗老年小鼠显著改善了生育缺陷，3.4个位点/怀孕雌性。连续交配一个月后，年轻雄性和成年雄性分别产下8只和4只幼崽。此外，用年轻的sEVs治疗老年小鼠产生的幼崽几乎和年轻的雄性一样多。
用年轻sEVs治疗的老年小鼠也表现出比PBS受体更高的氧气消耗和二氧化碳产生，从而表明代谢健康部分恢复到年轻小鼠的水平。治疗还显著改善了老年小鼠的超声心动图参数和骨结构。磁共振成像(MRI)显示老年小鼠皮质萎缩，用年轻sEVs治疗后减轻了这种萎缩。
与年轻小鼠相比，老年小鼠的脾脏、肾脏、肝脏、肺、睾丸和海马中的衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)活性增加。然而，用年轻的sEVs治疗老年小鼠，即使只治疗两周，也会导致这些器官中SA-β-gal水平的迅速降低。
年轻sEV治疗也使老年小鼠的细胞内活性氧(ROS)水平恢复到年轻小鼠的水平，并消除了过量晚期糖基化终产物的积累。蛋白质组学分析表明，年轻的sEVs可能逆转与年龄相关的退行性变化，并发挥恢复活力的作用。
研究人员还评估了用从年轻人身上分离出来的sEVs治疗小鼠年龄相关损伤的效果。为此，用来自年轻人的sEVs治疗老年小鼠有效地改善了它们的认知缺陷，增强了耐力，并支持了肌肉中线粒体活性的恢复。
虽然sEVs可以有效地转运核酸、蛋白质和脂质，但大多数研究都集中在sEVs的核糖核酸(RNA)成分上，特别是microRNA (miRNAs)。为了阐明某些miRNA在血浆sEVs中的作用，通过小RNA深度测序评估了年轻和老年小鼠血浆中miRNA的差异表达。
其他实验确定了年轻和老年sEVs的代表性miRNA负载。更具体地说，miR-455-3p、miR-144-3p和miR-149-5p代表年轻状态，而miR-34a-5p、miR-29a-3p和miR-29c-3p代表老年状态。值得注意的是，过氧化物酶体增殖体激活受体γ共激活因子1α (PGC-1α)是miR-34a-5p、miR-29a-3p和miR-29c-3p负调控的常见靶标。
此外，miR-455-3p、miR-144-3p和miR-149-5p可能是PGC-1α的间接刺激物，因为它们的下游靶基因与PGC-1α呈负相关。与年轻小鼠相比，老年小鼠肌肉和海马中PGC-1α的表达水平显著降低，而年轻sEV处理使老年小鼠的PGC-1α表达增加。
使用小干扰RNA (siRNA)沉默PGC-1α显著降低了年轻sEV治疗对线粒体呼吸的益处。进一步的研究证实，年轻sEVs中的miR-455-3p、miR-144-3p和miR-149-5p是促衰老的miRNA，而老年sEVs中的miR-34a-5p、miR-29a-3p和miR-29c-3p是促衰老的miRNA。
反复给药年轻的sEVs可以增强老年小鼠的生理功能和运动能力。在短期内，年轻的sEV治疗迅速改善了整个身体。相反，年轻的sEV治疗使衰老组织的性能和特性恢复到年轻小鼠长期观察到的水平。
综上所述，研究结果表明，年轻的sEVs可能会带来有希望的机会，使老化的组织恢复活力，改善健康和寿命。
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