Nature Genetics数十年研究，发现一种会改变甲状腺调节的基因突变

时间：2024年5月9日

来源：AAAS

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来自芝加哥大学的一组研究人员与布鲁塞尔自由大学和华盛顿大学合作，发现了DNA非编码区域的一种基因突变，这种突变会改变甲状腺的调节，导致一种罕见的先天性甲状腺异常。

每2000名新生儿中就有1人在出生时甲状腺激素缺乏或减少，如果不加以治疗，可能导致不可逆转的智力和生长障碍。促甲状腺激素(TSH)，来源于脑垂体，控制甲状腺激素的形成。甲状腺激素水平降低导致TSH升高。因此，测量TSH通常用于筛查新生儿甲状腺激素缺乏症，允许早期治疗和预防病情的严重后果。

然而，自从20世纪80年代早期建立了基于TSH的筛查制度以来，在甲状腺激素水平正常的情况下，已经遇到了高TSH的情况。患有这种疾病的人据说对TSH或RTSH有抵抗力，但并不总是因此而产生并发症。

RTSH有隐性遗传和显性遗传两种形式。先前的研究已经揭示了隐性遗传形式背后的遗传学。目前的研究首次确定了显性遗传形式的遗传学。

“这一发现确定了控制或调节甲状腺的一种新的生理机制，”医学、儿科和遗传学委员会的名誉教授、该论文的通讯作者Samuel Refetoff博士说。“一旦我们解开了这种特殊机制是如何工作的，我们将能够增加关于甲状腺功能的新知识。”

这项研究发表在2024年5月7日的《自然遗传学》杂志上。该杂志还就这一发现发表了一篇新闻与观点文章。

一个历经数十年的发现

这种基因突变的鉴定是世界各地多个实验室25年工作的结果。1998年，当第一个主要遗传RTSH的家庭被发现时，Refetoff正在布鲁塞尔自由大学的Gilbert Vassart教授的实验室休假。另外四个患有这种疾病的家庭被发现，并于2005年公布了有关他们的信息。

研究人员随后探索了这种疾病的潜在候选基因。研究报告的合著者赫尔穆特·格拉斯伯格(Helmut Grasberger)当时是雷夫托夫实验室的博士后，现在是密歇根大学(University of Michigan)的研究助理教授，他能够将其与第15号染色体上的一个区域联系起来，这是一大块含有大约40个基因的DNA。但直到最近，技术阻碍了团队进一步研究的能力。

在这项研究中，研究人员使用全基因组测序和桑格测序来检查12个不相关的患有这种疾病的家庭的DNA，将受影响的个体与未受影响的个体配对，以确定15号染色体上的遗传差异。他们发现短串联重复序列(STR)上的非编码突变是所有82名受影响个体患病的潜在原因。

值得注意的是，突变发生在被称为Alu反转录转座子的灵长类特异性DNA上，并且在大猩猩中也发现，先前的研究表明，大猩猩的甲状腺测试异常与RTSH兼容。研究人员推测，这种STR可能在我们进化祖先的健康妊娠中发挥了作用。

此外，研究小组对两名RTSH患者甲状腺肿大的组织进行了纤维序列和rna序列研究。他们发现，STR突变激活了甲状腺特异性的“增强子簇”，该簇上调了两种微rna MIR7-2和MIR1179的表达。这些基因在受试者甲状腺上皮细胞中的过度表达可能导致由这些微rna控制的通路失衡。现在，研究人员计划研究这是如何产生观察到的RTSH异常的。

Refetoff说:“众所周知，只有不到2%的DNA编码蛋白质，而人们认为其余的DNA没有任何作用。”“我认为这是一个重要的提醒和很好的证明，DNA的非编码区域可能有更多的功能，它们也可以有功能。我相信，随着表观基因组技术成为基因发现和诊断的常规技术，我们将越来越多地看到这一点。