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来自格拉德斯通研究所(Gladstone Institutes)和加州大学旧金山分校(UC San Francisco)的一组研究人员将高通量实验和机器学习结合起来，分析了人类脑细胞中超过10万个序列，这是一项科学壮举，拓宽了我们对影响大脑发育或导致精神疾病的基因变化的认识。总的来说，研究小组发现了164个与精神疾病相关的变异，以及46,802个在发育中的神经元中具有增强子活性的序列，这意味着它们控制着特定基因的功能。
在一项科学壮举中，一组研究人员将高通量实验和机器学习结合起来，分析了人类脑细胞中超过10万个序列，并确定了150多个可能导致疾病的变异。这项科学壮举拓宽了我们对影响大脑发育或导致精神疾病的基因变化的认识。
格莱斯顿研究所和加州大学旧金山分校(UCSF)的科学家们进行的这项研究，建立了一个与大脑发育有关的基因序列的综合目录，并为精神分裂症和自闭症谱系障碍等神经系统疾病的新诊断或治疗打开了大门。
这项研究结果发表在《科学》杂志上。
“我们从DNA非编码区域的序列中收集了大量数据，这些数据已经被怀疑在大脑发育或疾病中起着重要作用，我们能够对其中超过10万个进行功能测试，确定它们是否会影响基因活性，然后精确定位可能改变它们在疾病中的活性的序列变化。”格莱斯顿数据科学与生物技术研究所的主任Katie Pollard博士说。
Pollard与Nadav Ahituv博士共同领导了这项全面的研究，Nadav Ahituv博士是加州大学旧金山分校生物工程和治疗科学系教授，也是加州大学旧金山分校人类遗传学研究所所长。大部分关于脑组织的实验工作是由加州大学旧金山分校医学部神经外科副教授Tomasz Nowakowski博士领导的。
总的来说，研究小组发现了164个与精神疾病相关的变异，以及46,802个在发育中的神经元中具有增强子活性的序列，这意味着它们控制着特定基因的功能。
这些“增强子”可以用来治疗基因的一个拷贝不能完全发挥功能的精神疾病，Ahituv说:“数百种疾病是由一个基因不能正常工作引起的，利用这些增强子使它们发挥更多作用是有可能的。”
类器官和机器学习成为焦点
除了识别增强子和疾病相关序列外，该研究在另外两个关键领域也具有重要意义。
首先，科学家们用从人类干细胞中培育出的类脑器官重复了他们实验的部分内容，发现这种类脑器官是真实器官的有效替代品。值得注意的是，在人脑组织中检测到的大多数遗传变异在脑类器官中复制。
“我们的类器官与人脑相比非常好，随着我们的工作扩展到测试其他神经发育疾病的更多序列，我们现在知道类器官是理解基因调控活动的一个很好的模型。”Ahituv说。
其次，通过向机器学习模型提供大量DNA序列数据和基因调控活动，该团队能够训练计算机成功预测给定序列的活动。这种类型的程序可以实现“计算机”实验，使研究人员能够在实验室进行实验之前预测实验结果。这一策略使科学家能够更快地利用更少的资源进行发现，特别是在涉及大量生物数据的情况下。
文章一作之一Sean Whalen博士说，研究小组使用模型训练中得到的序列测试了机器学习模型，看看它是否能预测已经收集到的基因表达活动的结果。
“该模型以前从未见过这些数据，并且能够非常准确地做出预测，这表明它已经了解了发育中的脑细胞中DNA的非编码区域如何影响基因的一般原理，你可以想象这将如何在研究中开辟许多新的可能性，甚至预测变体的组合如何共同发挥作用。”
大脑发现的新篇章
该研究是作为PsychENCODE联盟的一部分完成的，该联盟汇集了多学科团队，从几种主要精神疾病和大脑发育阶段的人类大脑中产生大规模的基因表达和调控数据。
通过该联盟发表的多项研究，它试图阐明从自闭症到双相情感障碍等人们知之甚少的精神疾病，并最终启动新的治疗方法。
“我们的研究为这一不断增长的知识体系做出了贡献，展示了使用人类细胞、类器官、功能筛选方法和深度学习来研究人类大脑发育中涉及的调节因素和变异的效用，”UCSF博士后研究员、该研究的第一作者之一Chengyu Deng博士说。
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