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格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）和创新基因组研究所（Innovative Genomics Institute）的Jennifer Doudna实验室的科学家们对近 7 万种鲜为人知的病毒蛋白提出了新的见解，这些见解最终将有助于开发新的抗病毒疗法。
病毒是难以对付的。它们进化迅速，并定期开发新的蛋白质来帮助它们感染宿主。
这些快速的变化意味着研究人员仍在努力了解大量的病毒蛋白，以及它们是如何精确地提高病毒的感染能力的——这些知识对于开发新的或更好的抗病毒疗法至关重要。。
现在，由Jennifer Doudna博士领导的格莱斯顿研究所和创新基因组学研究所的一组科学家利用计算工具预测了近7万种病毒蛋白质的三维形状。
研究人员将这些三维形状与功能已知的蛋白质结构相匹配。由于蛋白质的结构直接影响其生物学功能，他们的研究为这些鲜为人知的蛋白质的确切功能提供了新的见解。
在他们发表在《自然》杂志上的其他发现中，研究人员发现了病毒逃避免疫系统的一种强大方式。事实上，他们发现感染细菌的病毒和感染高等生物(包括人类)的病毒有着相似的古老机制来逃避宿主的免疫防御。
“随着具有大流行潜力的病毒的出现，确定它们如何与人类细胞相互作用是很重要的，我们的新研究提供了一种工具来预测这些新出现的病毒的作用。”Doudna说，Doudna与Emmanuelle Charpentie曾荣获了2020年诺贝尔化学奖，这是为了表彰她们在“凭借开发基因组编辑方法”方面作出的贡献。
序列与形状
通常情况下，为了弄清楚一种蛋白质的功能，研究人员会寻找其氨基酸 “构件 ”的独特序列与其他已知功能蛋白质的氨基酸序列之间的相似性。然而，由于病毒的进化速度非常快，许多病毒蛋白质与已知蛋白质缺乏很强的相似性。
尽管如此，正如不同组合的构建模块可以用来构建非常相似的结构一样，不同序列的蛋白质可能共享3D形状并发挥相似的生物学作用。
该研究的第一作者Jason Nomburg博士说：“我们将蛋白质形状之间的相似性视为确定病毒蛋白质功能的有希望的替代方案，我们问：我们能从蛋白质结构中学到什么，而我们在考虑序列时可能会遗漏这些?”
为了回答这个问题，研究小组求助于一个名为AlphaFold的开放研究平台，该平台可以根据蛋白质的氨基酸序列预测蛋白质的3D形状。他们使用AlphaFold预测了来自近4500种感染真核生物(包括植物、动物和人类在内的细胞核中含有DNA的生物体)的病毒的67715种蛋白质的形状。然后，他们使用深度学习工具，将预测的结构与来自其他病毒的已知蛋白质以及来自真核生物的非病毒蛋白质的结构进行比较。
Nomburg说:“如果没有这些类型的计算工具的最新进展，这是不可能的，这些计算工具使我们能够准确、快速地预测和比较蛋白质结构。”
意想不到的连接
研究小组发现，新预测的蛋白质形状中有38%与先前已知的蛋白质相匹配，并发现了它们之间的关键联系。
例如，一些新预测的结构属于所谓的“UL43-like proteins”，这种蛋白质存在于人类疱疹病毒中，包括引起单核细胞增多症和水痘的病毒。
Nomburg说:“这些新的病毒蛋白看起来与哺乳动物细胞中已知的非病毒蛋白惊人地相似，这些非病毒蛋白有助于将DNA和RNA的构建块跨膜运输。在这项工作之前，我们不知道这些蛋白质可能具有转运蛋白的功能。”
研究小组还发现了新预测的病毒蛋白结构与其他病毒蛋白结构之间的吻合之处。
最值得注意的是，该分析揭示了一种逃避宿主免疫防御的策略，这种策略在感染动物的病毒和感染细菌的噬菌体病毒中广泛共享。在整个进化过程中，这种机制似乎一直保持不变。
“这是一个非常令人兴奋的领域，因为越来越多的证据表明，包括人类在内的复杂生物体的先天免疫类似于细菌中许多不同类型的先天免疫。我们将更深入地研究这些进化联系，因为更好地了解我们的细胞对病毒的反应方式可能会带来增强抗病毒防御的新方法。”
与此同时，该团队已经公开了7万个新预测的病毒蛋白质结构，以及他们新分析的数据。这些资源可以为其他研究人员提供机会，发现蛋白质之间的额外结构联系，从而加深对病毒如何与宿主相互作用的了解。
Doudna说:“从治疗疾病的角度来看，这项工作令人兴奋，因为它突出了设计广泛有效的抗病毒疗法的新可能方法。例如，找到病毒逃避免疫的常见、保守的方式，可能会产生有效的抗病毒药物，同时有效地对抗许多不同的病毒。”
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