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密歇根大学健康罗格尔癌症中心的研究人员发现了一个典型的正常蛋白质出错并引发癌症的关键原因。
他们发现蛋白质NSD2会改变雄激素受体的功能，雄激素受体是正常前列腺发育的重要调节因子。当雄激素受体与NSD2结合时，它会导致细胞快速分裂和生长，从而导致前列腺癌。这项发表在《Nature Genetics》杂志上的研究，可能会提出一种治疗前列腺癌的新方法。
这些发现阐明了一种以前未被理解的现象。雄激素受体的正常功能是决定前列腺的发育。它告诉细胞停止生长，维持正常的前列腺。但在癌症中，雄激素受体的作用正好相反:它告诉细胞继续生长并推动癌症的发展。研究的第一作者，密歇根医学院的Rogel研究员和病理学助理教授Abhijit Parolia博士说：“我们的研究是对雄激素受体功能二元性的第一个分子解释之一。NSD2是雄激素受体的癌症特异性合作者，它本质上改变了雄激素受体的活性，从而支持前列腺癌的发展。”
研究人员从CRISPR筛选开始寻找雄激素受体和前列腺癌相关的辅助因子。他们仔细研究了增强体，这是一种由多种蛋白质组成的复合物，包括转录因子和其他表观遗传因子，它们聚集在DNA的特定位点上，驱动基因的表达。这与所谓的新增强体形成对比。这是一种类似的机制，但致癌转录因子找到了进入的途径，重新组织了精心组装并驱动了致癌程序的表达。
雄激素受体通常位于DNA内的特定位置。当NSD2存在时，它会重新排列雄激素受体“增强体”位于DNA上的位置，将其置于已知致癌基因和驱动因素占据的位置旁边。
“这是我们所知道的与前列腺癌发展有关的基因周围的机制，包括雄激素受体、ERG和FOXA1。它们都使用这种机制来调节致癌基因的表达。我们现在正努力通过影响NSD2等表观遗传成分来间接靶向感兴趣的基因，”该研究的资深作者、密歇根转化病理学中心主任、密歇根医学病理学教授、医学博士Arul M. Chinnaiyan说。
研究人员发现，NSD2在前列腺癌细胞中表达，但在正常前列腺细胞中不表达。此前已知NSD2与转移性前列腺癌有关。这是第一个表明它是前列腺癌早期发展的基础的研究。
研究小组使用了多种方法来抑制或停止前列腺癌细胞中NSD2的表达，发现这样做可以使细胞恢复到更正常的状态，减缓癌细胞的生长和扩散，但不能消除癌症。他们发现，一种名为NSD1的相关蛋白质与NSD2一起起作用。
一种能降解NSD1和NSD2的化合物成功地摧毁了前列腺癌细胞系。这种降解剂专门针对癌细胞而不影响正常细胞。由于最初的版本不能转化为小鼠模型，需要做更多的工作来改进降解器。
Chinnaiyan说:“通过降解NSD1和NSD2，我们可以更直接地针对癌症，而避开正常组织。我们的研究表明，如果我们能够开发出nsd1 /2靶向药物，它们可能会与FDA批准的雄激素受体拮抗剂联合使用，在治疗方面产生协同效应。”
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